达格列净在2型糖尿病合并心功能不全患者中应用的临床评价分析

杨 震,董 健,张军涛,单秋妹

(天津市武清区人民医院心内科 301700)

糖尿病作为威胁我国国民健康的主要疾病之一，其发病率逐年上升，糖尿病、心血管疾病均已成为最为严重的公共卫生问题之一[1]，二者并存治疗则更为棘手。糖尿病患者因常发生冠心病、心肌梗死、糖尿病性心肌病等，心功能不全发病率是非糖尿病患者的2～3倍[2-3]，约有25%的糖尿病患者同时患有心功能不全[4]。对此类患者应用降糖药物的安全性及治疗效果已经引起医学界广泛关注[5]。同时也希望会出现新型药物既降糖又能协同治疗心功能不全、降低并发症，改善预后，达格列净的问世很好地解决了上述难题。本研究主要观察达格列净应用于2型糖尿病合并心功能不全患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年4-8月在本院心内科、内分泌科收治的2型糖尿病合并心功能不全患者105例为研究对象，均符合2016年美国糖尿病学会(ADA)公布的2型糖尿病的诊断标准，美国纽约心脏病学会(NYHA)分级Ⅱ～Ⅳ级。按照治疗方法将患者分为对照组52例和观察组53例。年龄52～74岁，平均年龄(65.74±8.27)岁。其中对照组男28例、女24例，平均(65.18±8.37)岁；观察组男30例、女23例，平均年龄(66.31±8.53)岁。该研究方案经本院伦理委员会批准，所有入选患者均已签署知情同意书。排除标准:(1)1型糖尿病；(2)2型糖尿病合并其他脏器功能不全者；(3)2型糖尿病6个月内合并乳酸酸中毒及酮症酸中毒者；(4)严重心瓣膜病和心包疾病；(5)伴发脑血管疾病行动不便者；(6)病毒、细菌感染，风湿热、代谢及贫血所致的功能不全；(7)反复发生低血糖者；(8)严重甲状腺功能亢进病史者；(9)并存恶性肿瘤患者。两组患者临床特征，如年龄、性别、吸烟、高血压、BMI及服药情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者收缩压、舒张压、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)水平比较，差异也均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基础临床资料比较

ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂

表2 两组患者相关实验室数据比较

a：P<0.05，与同组治疗前比较;b:P<0.05，与对照组治疗后比较

表3 两组患者心功能状态及生活质量比较

a：P<0.05，与同组治疗前比较;b:P<0.05，与对照组治疗后比较

1.2方法 入组前两组患者均进行心力衰竭标准化药物治疗且稳定大于或等于4周。观察组以达格列净(商品名安达唐，美国阿斯利康制药有限公司生产，规格为每片5 mg)作为基础降糖方案。对照组以其他药物作为基础降糖方案，记录两组患者超声心动图指标包括左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)；检测血浆N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)；采用明尼苏达心力衰竭生活质量量表(MLHFQ)和6 min步行试验来记录评估患者的生活质量。并于6个月后进行随访和复查。

2 结 果

两组患者治疗前FPG、LVEF、LVEDD、NT-proBNP及生活质量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗6个月后较治疗前生活质量、LVEF、LVEDD、NT-proBNP、NYHA分级均明显改善，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)；药物相关不良事件发生率较用药前稍有升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组生活质量、LVEF、LVEDD、NT-proBNP、NYHA分级均优于对照组治疗后，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者死亡及心力衰竭恶化再入院发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者药物相关不良事件发生率较对照组升高，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者低血糖事件发生率较对照组降低，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2～5。

表4 两组患者死亡和再住院发生率比较[n(%)]

表5 与药物相关不良事件[n(%)]

a：P<0.05,与对照组比较

3 讨 论

达格列净作为在我国上市的首个葡萄糖协同运转蛋白(SGLT-2)抑制剂，除被证实具有良好的降糖疗效及安全性外，还被证实对糖尿病并发症特别是合并心血管疾病应用存在诸多获益[6-7]。在本研究中观察组患者在生活质量、LVEF、LVEDD等方面均显著优于对照组，为2型糖尿病合并心功能不全患者提供了更佳的治疗方案，展现了良好的前景。

达格列净在心功能不全患者中应用获益的主要机制为：(1)抑制肾小管Na+-SGLT-2对葡萄糖和Na+重吸收，产生渗透性利尿，同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活，延缓动脉粥样硬化的进程，从而达到降压目的，良好的血压控制可明显减轻患者的前后负荷和心肌耗氧[8-9]；(2)通过渗透性利尿作用，维持全身水钠平衡，减少血容量，直接减轻患者的心脏后负荷，改善血流动力学[10]；(3)可使2型糖尿病患者体质量减轻，增加尿酸的排泄及减少重吸收而降低尿酸，同时可改善心血管炎症及内皮功能障碍[11-13]；(4)可改善患者胰岛素敏感性，进而改善肌肉和心脏对血液循环和葡萄糖转运，从而提升运动耐量[14]；(5)改善心脏纤维化、冠状动脉内膜增厚，抑制心室重构及心脏巨噬细胞浸润，显示了其直接的心脏保护作用和抗心肌氧化应激作用[15]。综上所述，达格列净的多重作用机制奠定了其在心功能不全患者中应用获益的基础，同时其是否存在其他能使心功能不全患者获益的机制有待进一步阐明。

达格列净通过抑制肾小管Na+-SGLT-2对葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖的排出，从而使2型糖尿病患者的血糖降低，其治疗效果不受患者的胰岛素抵抗程度和胰岛β细胞功能的影响，同时也不会因为长时间应用而出现疗效的降低[16]。在本研究中发现，达格列净与以往其他类降糖药物相比安全性高，与药物相关不良事件发生概率中低血糖的发生率明显低于对照组。但对于该药远期用药的安全性(2年以上)尚未见权威报道，有待进一步研究。

由于为单中心研究，样本量相对较少，观察时间比较短，对于2型糖尿病合并心功能不全应用达格列净的临床效果还有待进一步研究，本研究存在一定的局限性。