PPOS方案对基础FSH/LH不同的卵巢功能减退患者IVF-ET结局的研究*

于春梅，戴秀亮，曹 芳，高亭亭，夏西洋，王宇峰

(江苏省常州市妇幼保健院生殖中心 213003)

随着人们生活习惯及社会环境的变化，不孕人群的比例逐年增加，尤其是卵巢储备功能减退(decreasing ovarian reserve，DOR)女性越来越多；再加上国家二孩政策的开放，将有更多的高龄女性选择再生育，而高龄女性也是DOR的高危人群。DOR患者比例增大严重影响体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的成功率。目前，针对DOR患者微刺激方案是较为常用的方法之一，但仍有部分患者不能有效抑制内源性黄体生成素(LH)峰的发生。目前，高孕激素促排卵(PPOS)方案因具有周期短，费用低，有效抑制LH峰等优点，备受关注。本研究旨在讨论与微刺激方案相比PPOS方案在不同卵泡刺激素(FSH)/LH比值的DOR患者IVF-ET中的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年1月至2017年6月在本院生殖中心接受IVF-ET助孕的DOR患者的临床资料。根据促排卵方案不同分为氯米芬(CC)组[CC+人绝经期促性腺激素(HMG)]和PPOS组[甲羟孕酮(MPA)+HMG]。研究证实以基础FSH/LH=2划分的亚组间，患者的获卵数、优质胚胎数存在明显差异，即FSH/LH比值对于卵巢反应性有一定的预测价值。两组按基础FSH/LH比值分为FSH/LH<2组和FSH/LH≥2组。纳入标准即DOR的诊断标准：(1)基础FSH≥85 U/L；(2)年龄大于或等于35岁；(3)月经周期第3天阴道B超提示双侧窦卵小于或等于5个，以上3项符合2项即可。排除标准：(1)排除双方任何一方染色体异常患者；(2)排除甲状腺功能异常，生殖系统及其他全身性疾病患者；(3)男方梗阻性无精子症或极重度少、弱、畸精子症患者。入组的患者共346个周期，PPOS组180个周期，CC组166个周期。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2方法

1.2.1促排卵方案 口服CC促排卵方案(CC+HMG)：月经第3天开始使用CC(每片50 mg，塞浦路斯药业有限公司)50 mg/d，同时使用HMG注射针(每支75 IU，丽珠集团丽珠制药厂)，根据卵泡生长情况调整HMG的用药剂量(75～300 IU)。当有3个卵泡直径大于或等于16 mm或2个卵泡直径大于或等于17 mm或1个卵泡直径大于或等于18 mm时，给予醋酸曲普瑞林注射液(每支0.1 mg，德国辉凌制药有限公司)0.2 mg和HCG(每支2 000 IU，丽珠集团丽珠制药厂)4 000 IU扳机，34～36 h经阴道超声取卵。口服黄体酮(P)促排卵方案(MPA+HMG)：月经第3天开始使用MPA(每片2 mg，浙江仙琚制药)10 mg/d和HMG 150～300 IU/d至HCG扳机日。其余同CC促排卵方案。

1.2.2观察指标 主要观察指标为HMG用量、获卵数、获卵率、可移植胚胎数、优质胚胎数、优质胚胎率、胚胎利用率等。优质胚胎=Ⅰ级+Ⅱ级胚胎数。

2 结 果

2.1患者的基本情况 在FSH/LH<2与FSH/LH≥2的患者中，CC组与PPOS组年龄、不孕年限、体质量指数(BMI)，以及月经第3天基础FSH、LH、雌二醇(E2)、T水平和窦卵泡(AFC)计数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2患者促排卵过程中血清激素水平变化 FSH/LH<2的患者中，PPOS组患者HCG注射前1 d和HCG注射当天FSH、E2和P水平均高于CC组，除HCG注射前1 d E2水平，差异均有统计学意义(P<0.05)；HCG注射前1 d和HCG注射当天LH水平低于CC组，差异均有统计学意义(P<0.01)。FSH/LH≥2的患者中，PPOS组患者HCG注射前1 d和HCG注射当天FSH高于CC组，差异均有统计学意义(P<0.01)；HCG注射前1 d和HCG注射当天LH水平低于CC组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2、3。

2.3患者促排卵方案周期结局比较 FSH/LH<2的患者中，PPOS组患者HMG用量、HMG使用时间及优势卵泡数(直径大于或等于14 mm)高于CC组，差异均有统计学意义(P<0.01)；PPOS组患者获卵数、成熟卵数、双原核(2PN)卵子数、卵裂数及优质胚胎数多于CC组，差异均有统计学意义(P<0.01)；PPOS组周期取消率高于CC组，但差异无统计学意义(P>0.05)；PPOS组FET累积妊娠率高于CC组，差异有统计学意义(P<0.05)。FSH/LH≥2的患者中，PPOS组患者HMG用量、HMG使用时间及优势卵泡数高于CC组，差异均有统计学意义(P<0.01)；PPOS组患者获卵数、成熟卵数、2PN卵子数、卵裂数及优质胚胎数多于CC组，差异均有统计学意义(P<0.01)；PPOS组周期取消率和FET累积妊娠率略高于CC组，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表1 两组患者基本情况比较

表2 HCG注射前1 d患者促排卵周期血清激素水平变化

表3 HCG注射当天患者促排卵周期血清激素水平变化

表4 患者促排卵结局

3 讨 论

卵巢储备功能的评估是IVF-ET过程中个体化促排卵方案的基础所在，常用的评估卵巢储备功能的指标有年龄、基础FSH/LH比值、AFC和AMH等。其中基础FSH/LH比值及年龄因素的临床预测价值较为肯定[1-4]。研究证实，以FSH/LH比值为2划分的亚组间患者的获卵数、优质胚胎数存在明显的差异，即FSH/LH比值对于卵巢反应性有一定的预测价值。

DOR是指卵泡池内卵泡数量减少和卵泡质量下降。FSH分泌明显升高，雌激素分泌减少，负反馈调节减弱，对垂体FSH、LH反应减弱，导致女性生育力下降。有报道显示，在促排卵过程中，9%～24%的DOR患者发生卵巢低反应(POR)，也就是DOR往往预示着POR，如何从DOR患者有限的卵泡储备中获得优质卵细胞供IVF-ET使用，是目前生殖学科临床医生努力的方向[5]。

DOR患者的促排卵方案选择比较关键。经典的垂体降调节方案通过增加促性腺激素(GN)的用量来增加获卵数，比较适合卵巢功能正常的患者，对于DOR患者因降调过度会导致医源性的POR，再加上周期长，用药多，是否能增加获卵数提高妊娠率还存在争议。近几年微刺激方案因具有治疗周期短、经济、并发症少等优点，比较适合此类患者。临床上常用的是CC微刺激方案，其原理可能是CC阻断雌激素受体，通过降低雌激素对下丘脑的正反馈作用，抑制早发的LH峰[6]。实际临床用药中发现部分患者未能有效抑制LH峰的发生。本研究CC组有25例患者出现了LH升高并添加了GnRH拮抗剂，由此可见，CC并不能完全抑制早发LH峰的发生，而PPOS方案可以很好地解决这个问题。

PPOS方案是一种新型的促排卵方案，其核心原理是在雌激素上升前使用孕激素，高孕激素可以有效阻断雌激素诱导的正反馈作用，从而抑制早发LH峰的发生。研究表明，PPOS方案适应于卵巢功能正常[7]、PCOS[8]、POR[9]及子宫内膜异位症患者[10]，不仅可以抑制早发的LH峰，还可以提高优质胚胎率，改善内膜环境，降低OHSS的发生。

本研究结果显示，不同FSH/LH比值PPOS组患者血清LH水平低于CC组(P<0.01)；MPA+HMG方案能够有效抑制LH峰的发生，与相关研究结果一致[11]。DOR患者根据基础FSH/LH比值不同分为FSH/LH<2组和FSH/LH≥2组，与CC组相比，不管是FSH/LH<2还是FSH/LH≥2的患者，PPOS组促排卵结局优质胚胎率、获卵数、成熟卵泡数、正常受精数、优质胚胎数明显升高(P<0.05)，说明PPOS方案在改善DOR患者卵细胞质量方面优于CC方案，可能是由于PPOS方案可以有效抑制LH的分泌，过高的LH会引起卵泡闭锁和卵泡的过早黄素化，从而影响卵细胞质量。FSH/LH<2的患者中，PPOS组FET累积妊娠率高于CC组(P<0.05)，更进一步证实了卵细胞质量改善后胚胎发育潜力的提高。FSH/LH≥2的患者中，两组FET累积妊娠率无明显差异(P>0.05)，可能和样本量较小或者胚胎发育潜力没有明显改善有关，需要加大样本量进一步验证。提示对于FSH/LH≥2的DOR患者PPOS方案酌情使用。

由于MPA和CC都会影响子宫内膜容受性，降低胚胎种植率，因此患者所获得的胚胎均进行了冷冻,择期进行FET。近年来，随着冷冻技术的飞速发展，尤其是玻璃化冷冻技术的发展，保障了胚胎的冻融胚胎复苏率和以后的胚胎种植率及临床妊娠率。

综上所述，PPOS方案在有效抑制DOR患者早发LH峰，增加可移植胚胎数方面优于CC方案,再加上费用低廉、应用方便、患者的接受度也较高，是一种比较理性的治疗方案。本研究分析表明，FSH/LH<2的DOR患者推荐用PPOS方案，累积妊娠率明显提高，效果显著。对于FSH/LH≥2的DOR患者PPOS方案酌情使用。本研究尚存在一定的缺陷，因是回顾性分析，入组DOR病例共346例，样本量较小，研究时间较短，患者中FET共283例，目前尚有患者未分娩，故暂时无法统计流产及婴儿出生情况。PPOS也是一种新型方案，有待进一步扩大样本量，追踪妊娠结局及子代的安全性。