恩格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病疗效和安全性的Meta分析

刘金永,李子玥,王昕雯

(南京医科大学附属淮安第一医院,1.药物临床试验机构;2.药学部,江苏 淮安,223300)

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂恩格列净(EMPA)是一种新型口服降糖药[1],于2014年8月获美国食品药品监督局(FDA)批准用于成人2型糖尿病(T2DM)患者治疗，是首个被证实具有心血管获益的降糖药[2]。SGLT-2抑制剂通过抑制肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，使过多的葡萄糖排出体外，从而降低血糖。国内外已完成多项其作为单药或与二甲双胍、磺脲类、胰岛素等联用治疗成人T2DM的临床研究[3-4]。二甲双胍(MET)是多个糖尿病治疗指南推荐的一线治疗药物[5]。本研究采用Meta分析的方法来系统评价恩格列净联合二甲双胍治疗T2DM的有效性及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型:国内外公开发表的恩格列净联合二甲双胍治疗T2DM的随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法，文种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象:参照世界卫生组织(WHO)或美国糖尿病协会(ADA)[6]及《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]标准诊断为T2DM;患者年龄>18岁，性别不限;研究周期≥12周。

1.1.3 干预措施:研究组(EMPA+MET组):恩格列净(EMPA)+MET治疗，恩格列净给药剂量为10 mg/d或25 mg/d。对照组(MET组):单用MET或安慰剂(PBO)+MET治疗。

1.1.4 结局指标:糖化血红蛋白(HbA1c)水平，不良事件发生率，低血糖发生率，泌尿系感染发生率，生殖系感染发生率。

1.1.5 排除标准:① 非RCT;② 研究对象非T2DM患者;③ 其他口服降糖药联合MET作为对照组;④ 研究周期<12周。

1.2 检索策略

以“Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor”“SGLT2 inhibitor”“Empagliflozin”“Metformin”“T2DM”“Randomized controlled trial”等为英文检索词，以“钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂”“恩格列净”“二甲双胍”“2型糖尿病”“随机对照试验”等为中文检索词，计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、EMBase、万方数据库和中国期刊全文数据库等，收集恩格列净联合MET治疗T2DM的RCTs,检索时限截至2018年6月，同时检索纳入文献的参考文献，查漏补缺。

1.3 质量评价和资料提取

1.3.1 文献质量评价:采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0版中RCT质量评价标准对纳入研究的方法学质量评价，内容包括:① 是否使用充分的随机分配方法;② 是否做到分配隐藏;③ 是否使用盲法;④ 是否描述失访及退出情况。A级文献:完全满足以上各条质量标准的文献;B级文献:其中1条及以上的标准为部分满足的文献;C级文献:其中1条及以上的标准为“未描述或未使用”的文献。

1.3.2 资料提取:由2名评价员独立按照纳入和排除标准进行文献筛选、资料提取和质量评价，而后交叉核对，如遇分歧通过讨论或根据第3名研究人员的意见协商解决。提取内容包括纳入研究的基本信息、研究对象的一般情况、干预措施和结局指标等。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)表示，计量资料采用加权均数差(WMD)及其95% CI表示。各研究间的异质性采用χ2和P值检验。如果各研究间统计学同质性较好(P>0.1,χ2≤50%)时，则采用固定效应模型进行Meta分析;如各研究间存在统计学异质性(P<0.1,χ2>50%),可采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本信息

初次共检索出有关文献169篇，通过阅读文章摘要及全文，按纳入和排除标准筛选文献，最终纳入5项RCT[8-12],全部为英文文献，共2 244例患者。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的方法学质量评价

经评价，纳入的6项RCT方法学质量较高，见表2。

表1 纳入研究的基本特征

T:研究组;C:对照组;①:HbA1c水平变化;②:低血糖发生率;③:泌尿系感染发生率;④:生殖系感染发生率。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 HbA1c水平变化:纳入的5项RCT[8-12]均报道了治疗前后HbA1c的水平变化，异质性检验结果显示χ2=98%,P<0.1,认为研究结果间存在异质性，因而采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,WMD=-0.47,95%CI为-0.72～-0.22,P<0.05，说明EMPA+MET组在降低 HbA1c水平方面显著优于MET组。按恩格列净不同给药剂量进一步行亚组分析，结果显示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d在降低 HbA1c水平方面显著优于MET组(WMD=-0.41,95%CI为-0.86～0.03,P<0.05;WMD=-0.52,95%CI为-0.85～-0.20,P<0.05),提示在降低HbA1c水平方面可能与恩格列净给药剂量(10 mg/d或25 mg/d)有关，见图1。

图1 EMPA+MET组与MET组治疗前后HbA1c水平的Meta分析

2.3.2 不良事件发生率:纳入的5项RCT[8-12]均报道了不良事件发生率，异质性检验结果显示χ2=0%,P=0.80,认为研究结果间无统计学异质性，因而采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,RR=0.98,95%CI为0.90～1.05,P=0.55，说明EMPA+MET组与MET组不良事件发生率相当。按恩格列净不同给药剂量进一步行亚组分析，结果显示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d的不良事件发生率与MET组比较，差异均无统计学意义(RR=1.01,95%CI为0.91～1.13,P=0.82;RR=0.94,95%CI为0.84～1.05,P=0.28),提示不良事件发生率可能与恩格列净给药剂量(10 mg/d或25 mg/d)无关，见图2。

图2 EMPA+MET组与MET组患者不良事件发生率比较的Meta分析

2.3.3 低血糖发生率:纳入的5项RCT[8-12]均报道了低血糖发生率，异质性检验结果显示χ2=0%,P=0.79,认为各研究结果间无统计学异质性，因而采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,RR=0.88,95%CI为0.50～1.56,P=0.67,说明EMPA+MET组与MET组低血糖发生率相当。按恩格列净不同给药剂量进一步行亚组分析，结果显示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d的低血糖发生率与MET组比较，差异均无统计学意义(RR=0.88,95%CI为0.40～1.94,P=0.74;RR=0.89,95%CI为0.40～2.01,P=0.78),提示低血糖发生率可能与恩格列净给药剂量(10 mg/d或25 mg/d)无关，见图3。

图3 EMPA+MET组与MET组患者低血糖发生率比较的Meta分析

2.3.4 泌尿系感染发生率:纳入的5项RCT[8-12]均报道了泌尿系感染发生率，异质性检验结果显示χ2=28%,P=0.18,认为各研究结果间无统计学异质性，因而采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,RR=1.22,95%CI为0.91～1.63,P=0.19,说明EMPA+MET组与MET组泌尿系感染发生率相当。按恩格列净不同给药剂量进一步行亚组分析，结果显示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d的泌尿系感染发生率与MET组比较，差异均无统计学意义(RR=1.00,95%CI为0.70～1.44,P=0.99;RR=1.30,95%CI为0.93～1.83,P=0.12),提示泌尿系感染发生率可能与恩格列净给药剂量(10 mg/d或25 mg/d)无关，见图4。

2.3.5 生殖系感染发生率:纳入的5项RCT[8-12]均报道了生殖系感染发生率，异质性检验结果显示χ2=28%,P=0.20,认为各研究结果间无统计学异质性，因而采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,RR=4.12,95%CI为2.31～7.34,P<0.001,说明EMPA+MET组患者生殖系感染发生率显著高于MET组。按恩格列净不同给药剂量进一步行亚组分析，结果显示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d的给药剂量组患者生殖系感染发生率显著高于MET组(RR=4.16,95%CI为1.87～9.25,P=0.000 5;RR=4.07,95%CI为1.76～9.41,P=0.001),提示生殖系感染发生率可能与恩格列净给药剂量(10 mg/d或25 mg/d)有关，见图5。

图4 EMPA+MET组与MET组患者泌尿系感染发生率比较的Meta分析

图5 EMPA+MET组与MET组患者生殖系感染发生率比较的Meta分析

3 讨 论

临床研究[13-15]显示SGLT-2抑制剂在降糖的同时兼具降压、降脂、减重和心血管保护作用,SGLT-2抑制剂独特的作用机制为治疗糖尿病提供了新的选择。本系统评价重点关注了恩格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病的安全性。

Meta分析结果显示,EMPA+MET组在降低 HbA1c 水平方面显著优于MET组;EMPA+MET组与MET组患者在不良事件发生率、低血糖发生率和泌尿系感染发生率方面相当;EMPA+MET组患者生殖系感染发生率显著高于MET组。按恩格列净的不同给药剂量进一步行亚组分析，结果显示EMPA 10 mg/d +MET组和EMPA 25 mg/d+MET组均能显著降低患者HbA1c水平，同时生殖系感染发生率均显著高于MET组，而不良事件发生率、低血糖发生率和泌尿系感染发生率与MET组比较差异均无统计学意义，提示临床使用恩格列净时应注意监测患者的生殖系感染情况。

本系统评价的局限性:① 虽然纳入研究的RCT方法学质量较高，但给药疗程不统一，可能影响评价结果;② 检索文献限定为中、英文，存在一定的发表偏倚;③ 本系统评价为恩格列净联合二甲双胍与二甲双胍单药或二甲双胍联合安慰剂治疗2型糖尿病的安全性比较，未评价恩格列净与其他降糖药联用的安全性。由于本系统评价受纳入文献数量及样本量的限制，因此在临床使用过程中仍要关注恩格列净使用的安全性。

综上所述，恩格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效显著且总体安全性较好，临床联合使用恩格列净和二甲双胍时仍应注意监测患者的生殖系感染情况。