仲-3-氨基-呋咱衍生物的合成研究

2019-09-13陈太平李子成

山东化工 2019年16期

陈太平,李子成

(四川大学化学工程学院，四川成都 610065)

呋咱 (1,2,5-噁二唑) 自19世纪下半叶以来就已经为人所知[1]。然而，直到1964年才第一次通过人工方法被合成出来[2-3]。近年来，由于各种杂环化合物和药物合成的广泛进展，呋咱衍生物引起相当大的关注[4-5]。一系列的呋咱衍生物被报道具有抗疟疾活性[6]、细胞毒性[7]、抗肿瘤活性[8]，并作为高能密度材料(HEDMs)被广泛应用于军事以及民用用途[9]。由于呋咱环的高度缺电子结构，其C-3上的氨基不活泼，通过直接烷基化的方法合成仲-3-氨基-呋咱衍生物产率很低甚至没有反应[10]。一个简单有效的方法是通过酰胺肟呋咱的Boulton - Katritzky重排，该法操作简单，产率高，便于工业化生产。

路线1 呋咱衍生物的Boulton-Katritzky重排机理

路线2 目标化合物的合成路线

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

丙二腈购于迈瑞尔公司。盐酸、亚硝酸钠等常用试剂均购于成都科龙化工试剂厂，纯度均为分析纯，均未做进一步纯化。

熔点用Yanaco显微熔点仪测定，温度未经校正；薄层层析色谱用GF254硅胶板，青岛海洋化工厂产品；核磁共振氢谱用 Varian Unity INOVA400 核磁共振仪测定，TMS为内标。

1.2 实验方法

1.2.1 4-氨基N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒 (AAOF) 的合成

将丙二腈 (300 mmol,19.8 g)，NaNO2(330.0 mmol,22.8 g) 以及80 mL水加入到500mL圆底烧瓶中，并在0～10℃下搅拌溶解。在冰浴条件下，缓慢加入10 mL的冰醋酸，随冰醋酸的加入反应液温度逐渐升高，加入过程中保持反应液温度不超过30℃。混合液于10℃下反应4h，得到暗红色液体。将此反应液缓慢滴加进盐酸羟胺 (46.0 g，330.0 mmol) 和NaOH (660.0 mmol，26.4 g) 的水溶液中，滴加完毕后后于室温下反应3h，再转移至105℃下回流1h (期间加入少量的NaOH调节pH值至10)。搅拌，冷却至室温，析出部分固体。加入少量的冰醋酸，调节pH值至约等于7，析出大量固体。减压抽滤，用蒸馏水充分洗涤，真空干燥箱干燥，得到白色粉末状固体，收率66.8%,mp:191.0～192.3℃ (lit.[11]mp:192～193℃);1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 10.45 (s,1H,=N-OH),6.26 (s,2H,-NH2),6.16 (s,2H,-NH2)。

1.2.2 4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲亚胺酰氯 (ACOF) 的合成

将4-氨基-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒 (10 g,69.94 mmol) 加入到20 mL水和40 mL盐酸的混合液中，将该悬浮液在42～45℃下搅拌直至完全溶解，溶液变澄清。加入氯化钠 (12.42 g,212 mmol)，混合液在冰水浴中搅拌冷却。将亚硝酸钠 (4.73 g，68.5 mmol) 的饱和水溶液在3.5h内滴加到混合液中，期间保持反应液温度为0～5℃。滴加完毕，在冰浴中继续搅拌1.5h，然后将反应液升至室温反应2h。抽滤，固体用水充分洗涤。将所得产物在真空烘箱中干燥，得到所需产物(4.87 g,53.4%)，白色固体;1H-NMR (300 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 13.40(s,1H,=N-OH),6.30(s,2H,Ar-NH2)[12]。

1.2.3 化合物3的一般合成方法

将取代苯胺 (3.3 mmol) 加入到ACOF (0.5 g,3.07 mmol) 以及20 mL水的混合溶液中，于60℃下回流10 min。逐滴将NaHCO3(0.38 g,3.07 mmol) 饱和溶液滴加到上述混合液中。滴加完毕后，60℃下回流30 min，TLC检测反应终点。抽滤，固体用水充分洗涤，乙醇重结晶，得到目标产物。

1.2.3.1 4-氨基-N-(4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(3a)

以对氟苯胺为原料，合成3a，方法如上。棕色固体，收率83%;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 11.27 (s,1H,=N-OH),8.72 (s,1H,Ar-NH),7.03 (t,J = 8.7 Hz,2H,Ar-H),6.84 (dd,J = 8.6 Hz,4.8 Hz,2H,Ar-H),6.26 (s,2H,-NH2)[13]。

1.2.3.2 4-氨基-N-(4-氯苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(3b)

以对氯苯胺为原料，合成3b，方法如上。棕色固体，收率80%;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 11.39 (s,1H,=N-OH),8.82 (s,1H,Ar-NH),7.21 (d,J = 8.7 Hz,2H,-NH2),6.77 (d,J = 8.7 Hz,2H,Ar-H),6.23 (s,2H,Ar-H)[14]。

1.2.3.3 4-氨基-N-(4-溴苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(3c)

以对溴苯胺为原料，合成3c，方法如上。棕色固体，收率80%;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 11.45 (s,1H,=N-OH),8.87 (s,1H,Ar-NH),7.35 (d,J = 8.7 Hz,2H,Ar-H),6.74 (d,J = 8.7 Hz,2H,Ar-H),6.26 (s,2H,-NH2)[15]。

1.2.4 化合物4的一般合成方法

将NaOH (30.21 mmol) 加入到化合物3 (10.07 mmol)与500 mL水的悬浮液中，100℃回流，TLC检测反应终点，过程中补加少量的NaOH。反应完全后，反应液冷却至室温，加入适量盐酸调节pH值至7析出大量固体。抽滤，固体用水洗涤，乙醇重结晶，真空干燥，得到目标产物。

1.2.4.1 4-((4-氟苯基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(4a)

以3a为原料，合成4a方法如上。黄色固体，收率80%; mp:169.7～170.4℃; IR(KBr,cm-1):3415,3344,1667,1617,1593,1576,1252,960,820;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 10.73 (s,1H,=N-OH),9.03 (s,1H,Ar-NH),7.47 (m,2H,Ar-H),7.25 (t,J = 8.5 Hz,2H,Ar-H),6.47 (s,2H,-NH2);13C NMR (100 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 151.4,144.2,140.4,136.2,119.1,116.5,116.3; HRMS Calcd.for C9H8FN5O2[M+H]+238.0740,found 238.0724。

1.2.4.2 4-((4-氯苯基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(4b)

以3b为原料，合成4b方法如上。粉色固体，收率82%；mp:204.6～204.9℃; IR(KBr,cm-1):3485.01,3381.27,3349.26,1664.82,1595.20,1567.73,1412.33,959.59,816.68;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 10.73 (s,1H,=N-OH),9.15 (s,1H,Ar-NH),7.50～7.43 (m,4H,Ar-H),6.48 (s,2H,-NH2);13C NMR (100 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 151.2,144.2,140.4,138.6,129.7,126.1,119.1;HRMS Calcd.for C9H8ClN5O2[M+Na]+276.0264,found 276.0247。

1.2.4.3 4-((4-溴苯基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(4c)

以3c为原料，合成4c方法如上。粉色固体，收率80%；mp:201.9～202.4℃; IR(KBr,cm-1):3495,3389,3345,1667,1599,1576,1490,958,814.70;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 10.73 (s,1H,=N-OH),9.16 (s,1H,Ar-NH),7.58 (d,J = 8.8 Hz,2H,Ar-H),7.42 (d,J = 8.8 Hz,2H,Ar-H),6.48 (s,2H,-NH2); 13C NMR (100 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 151.2,144.2,140.5,139.0,132.6,119.5,113.9.HRMS Calcd.for C9H8BrN5O2[M+Na]+319.9759,found 319.9749。

2 结果与讨论

2.1 化合物4的合成

化合物3在NaOH的作用下回流，发生Boulton-Katritzky重排生成化合物4。本文以4a的合成为例，主要考察了氢氧化钠的用量以及反应温度对反应的影响，结果见表1所示。

表1 物料比及温度对化合物4a合成的影响

由表1可以看出随着NaOH用量的增加，产率逐渐增大，但当物料比超过1∶3时，产率开始下降，并且在温度较低时碱用量的增加可以促进反应进行。总体来说，低温条件不利于反应进行,因此本文选用了投料比1∶3，100℃下进行反应。在后处理上，将反应液冷却至室温后加入适量的冰出酸调节pH值至7，此时产物大量析出。此法操作简便，后处理简单。