肠道微生物和肠—脑轴在肥胖发展中的作用

杨帆 张伦 朱佳妮

摘 要：肥胖和相关代谢综合征已成为全球最突出的健康问题之一，肠道微生物已被证明参与肥胖的发展，并可能对肥胖的发展和其干预治疗等提供重要的见解。最近的研究表明，肠道微生物和大脑的相互作用可能是肥胖的后果或解释因素，肠-脑轴是它们相互作用的联络枢纽。此外，肠道微生物可以通过肠道激素（包括ghrelin）以及迷走神经连接（影响能量消耗和CNS中与饮食行为相关的区域）来影响肠-脑轴，从而改变宿主行为。同时，肠道微生物代谢物和其产物还可以充当信号分子并调节肠内分泌细胞的激素分泌，如GLP1和PYY，从而调节食欲、肠道运动、能量吸收和储存以及能量消耗等摄食相关行为，进而影响肥胖的发展。所以，理解這些信号和激素作用并从药理学方法增强它们，可能为治疗肥胖提供一种重要的途径。

关键词：肠道微生物;肠-脑轴;肥胖;肠道激素

肥胖也是许多机体异常和疾病的风险因素，如高血压、血脂异常、2型糖尿病、心血管疾病和某些癌症等[1-4]。虽然目前的研究证据并不能解释肥胖发展的复杂途径，但多个研究都表明肠道微生物与肥胖和代谢疾病的发展密切相关[5-6]。随着该领域的新发现和进步，人们也越来越认识到肠道微生物参与肥胖的发展，并可能对肥胖的发展和其干预治疗等提供重要的见解。尤其是近几年来对肠道微生物群、大脑和行为之间相互作用的解读，更是让更多的专家认识到肠道微生物对肥胖的巨大推动力[7]。目前，已有临床前证据支持肠道微生物及其代谢产物在与情绪、社交互动、食欲和食物摄入相关行为反应中的作用[8]。这些有限但不断增长的临床证据主要来源于无菌动物模型，肠道微生物组成和功能与个体行为和临床特征以及大脑结构和功能的关联[8-9]。总而言之，越来越多的研究证明，大脑和肠道微生物群是双向交流的，从而提出了“肠-脑轴”概念[10-11]，这是一种通过中枢神经系统（CNS）和胃肠道的多种肠神经系统（ENS）将大脑和肠道功能联系起来的双向应答系统，对宿主代谢稳态至关重要[3-12]。虽然肠道微生物通过“肠-脑轴”与CNS相互作用，并对宿主健康和功能的广泛影响越来越受到科学界的重视，但这仍然是一个新生的领域，确切的机制尚未完全了解。因此，文章旨在从肠道微生物、肠-脑轴和CNS之间的相互作用分析它们在肥胖发展中所起到的重要作用，增加对肥胖等代谢疾病更完整的了解。

1 肠道微生物在人体健康中的重要作用

人体存在数目庞大（多于1014个）且结构复杂（包括细菌、古细菌、病毒、原生动物、真菌等，其中细菌主要以厌氧细菌为主）的微生态群落，这也是一个由5 000多株细菌菌株和1 000多种不同的微生物种类组成的共生生物群落，与宿主共同进化[13-14]。它们主要定殖于胃肠道、皮肤、口腔、呼吸道、泌尿生殖道等，是具有重要作用的“新器官”[15]。胃肠道是微生物群落最主要的聚集地，也是微生物与宿主相互作用的最重要场所，其内的多种共生微生物的生态系统称为肠道微生物群。研究表明，健康个体的肠道微生物群约90%主要属于拟杆菌门（革兰氏阴性菌）和厚壁菌门（革兰氏阳性菌），变形菌门、放线菌门、酸杆菌门和疣微菌门等菌的丰度相对较小[16-17]。同时，肠道微生物群作为人体“隐藏的器官”，在宿主生命历程中发挥着不可或缺的作用：促进宿主自身难以消化的营养物质吸收与代谢;构成肠道屏障，保护粘膜;参与免疫系统，抵御病原体侵袭;维持人体内环境稳态，预防疾病发生[3，14-15]。

2 肠道微生物群在肥胖发展中的作用

肠道内含有大量的微生物，这些微生物可以影响营养物质的获取、能量调节和脂肪储存等[18-19]，对于维持人体健康和宿主体内平衡至关重要[20]。研究表明，较瘦个体的肠道微生物群组成与肥胖个体明显不同，肥胖个体可能具有更有效的从营养物质中吸收或储存能量的细菌群落[21]。Bckhed等[5]表明，肠道微生物能够调节脂肪组织（脂肪）的储存，成年无菌小鼠从常规化饲养的同类小鼠中收获正常的肠道微生物群后，尽管食物摄入量较低，但其脂肪含量和胰岛素抵抗增加了60%。另一个研究也表明，如果无菌小鼠体内定殖肥胖微生物群，其体脂的增加要比那些被瘦微生物群定殖的小鼠要高得多[22]。所以，解释正常小鼠和无菌小鼠体内脂肪差异的一个重要机制是肠道微生物的发酵使食物的能量收获增加[23]。其他证据也证明了肠道微生物群与肥胖之间存在关联。比如，肥胖患者经过胃旁路手术（RYGB）后，肠道微生物群组成发生了巨大的变化，其微生物多样性明显增加[24]。这可能表明，RYGB改善肥胖患者代谢和体重的减轻在一定程度上可能是肠道微生物组成改变的结果[25]。此外，将经过RYGB后的小鼠粪便移植到无菌小鼠体内，与接受假手术小鼠肠道微生物的无菌小鼠相比，这种移植可显著减轻体重和脂肪质量[26]。

肠道微生物群现在被认为是参与体重管理的一个新因素。因为肠道微生物不仅可以从饮食中获取能量，而且可以通过调节脂肪储存、脂肪生成和脂肪酸氧化来参与能量代谢，进而影响肥胖发展[23]。此外，肠道微生物群可能受到来自营养物质和其他细菌存在的选择性压力，促使肠道内的每一种细菌都必须通过特定的膳食营养素发酵和代谢物的分泌来增加自身的适应能力、栖息地和生存能力，这包括微生物产生的神经活性物质、短链脂肪酸和共轭脂肪酸[20，27]。其中，许多细菌也可以通过直接影响营养感知、食欲和饱腹感调节系统来影响宿主的食欲和饮食行为[20]。同时，肠道微生物还是肠道屏障功能的重要组成部分，能够与胆汁酸代谢相互作用，调节免疫系统，影响宿主抗原的产生，从而间接影响饮食行为[20]。目前，也有越来越多的证据表明，肠道微生物在调节饮食相关行为，以及代谢紊乱和肥胖等代谢性疾病方面发挥着至关重要的作用[28]。然而，肠道微生物与能量动态平衡之间的关系是复杂的，有许多因素，如饮食、生活方式、基因和药物等，都对肠道微生物组成有严重的影响，这些影响因素也有可能是通过肠-脑轴机制从而影响肠道微生物组成和宿主行为[25]。所以，理解肠道微生物、肠-脑轴之间的关联将有助于理解它们与肥胖等代谢性疾病之间的复杂相互作用，促进新疗法的发展。

3 肠道微生物通过肠-脑轴对肥胖的影响

越来越多的证据表明，肠道微生物参与肥胖的发展并在其中起着重要作用[29-30]。体重增加与肠道微生物多样性显著负相关[31]，并且发现了大量与肥胖相关的细菌[32]。然而，目前对于肠道微生物在肥胖中的作用依然存在争议：到底是由于肠道微生物引起肥胖发展还是肥胖引起肠道微生物变化，即肠道微生物与肥胖的因果关系仍然是未知的[33]。近年来，肠-脑轴被认为是肠道微生物和大脑相互作用的媒介，而这种相互作用也有可能是肥胖的后果或解释因素，所以最近的注意力转向了肠-脑轴的结构特征以及肠道微生物-肠-脑轴的相互作用，特别是在与摄食相关的行为方面和致病過程。

3.1 肠-脑轴

虽然早在19世纪就已有学者提出了肠道和大脑之间的双向互动[10-11]，然而，肠道微生物群在肠脑系统中的作用直到最近才被研究。动物研究表明，肠道微生物群或肠道接触特定细菌的变化可以调节外周神经和中枢神经功能，导致大脑功能改变，并提示可能存在微生物群-肠-脑轴[34]。此外，这一研究证据还表明，肠道细菌还会影响大脑反应途径和发育;ENS包括感觉迷走神经，可能具有区分非致病性细菌和潜在致病菌的能力，并且在介导肠道微生物对行为的影响方面可能起关键作用，包括食欲和饮食控制等[34-35]。肠道和大脑之间的双向通信被称为肠-脑轴，肠道微生物和肠-脑轴之间的相互作用被称为肠道微生物群-肠-脑轴[14]。肠-脑轴的双向通信网络包括CNS，自主神经系统（ANS），ENS和下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴[36]。在这个双向的通信网络中，大脑影响肠道运动、感觉和分泌功能，来自肠道的内脏信号也影响大脑功能，肠道微生物在其中起着关键作用[3]。在正常情况下，肠道到CNS的通信是自主的，不需要通知个体。然而，在病理条件下，信号可能到达躯体感觉系统并引起不适、恶心和疼痛等症状。反过来，CNS通过ANS输出的信号可能又会引起胃肠功能障碍[36]。

3.2 肠-脑轴对肥胖的影响

在过去的几年里，越来越多的证据表明，微生物群可以通过不同的方式对宿主的行为产生强烈的影响，包括通过神经系统的相互作用，与免疫和内分泌系统的相互干扰，以及神经化学物质的直接合成和调控[2，37-38]。肠道微生物通过产生神经活性分子和调节某些细胞因子的循环水平，在肠-脑轴动态平衡中起着至关重要的作用，影响这种双向的神经体液通讯[2，39]。此外，Wang等[14]的综述表明，肠道微生物群与大脑之间可能存在五种通信途径，包括肠-脑神经网络，神经内分泌-下丘脑-垂体-肾上腺轴，肠道免疫系统，一些由肠道细菌合成的神经递质和神经调节因子，以及包括肠道在内的屏障通路（粘膜屏障和血脑屏障）。

尽管现有的大多数研究都描述了肠道微生物在肠-脑轴中的作用，但最近的证据表明，激素和神经系统是肠-脑轴的关键调控成分，内分泌系统是营养模式的重要调节者，ANS和HPA轴对摄食量的影响可能影响肠道微生物组成，肠道微生物群可调节外周神经系统和ENS的神经元功能，控制饮食习惯的激素是调节CNS炎症的强免疫调节因子，同时还与ANS和HPA轴有关[7]。此外，动物研究表明，肠道微生物通过肠道激素（包括ghrelin）以及迷走神经连接（影响能量消耗和CNS中与饮食行为相关的区域）来影响肠-脑轴[40]。肠道激素可能通过肠-脑轴将信息从胃肠道传递到CNS内的食欲调节中心，这些信息可通过迷走神经或非迷走神经传入神经信号或直接通过血液循环转移至CNS[41]。附表总结了多种肠道激素，这些激素通过自分泌和旁分泌作用来协调胃肠系统内的消化过程，并通过肠-脑轴对其他器官系统，特别是大脑产生内分泌效应，从而调节食欲、代谢、饱腹感等饮食行为，影响肥胖发展[42]。

4 微生物-肠-脑轴治疗肥胖的前景

研究表明，肠道微生物相关产品和代谢物可以通过肠-脑神经回路改善代谢紊乱，如减轻体重、降低脂肪、改善葡萄糖控制和改善胰岛素敏感性等[44]。此外，益生元治疗与改善的肠内分泌细胞分化和GLP1、GIP和PYY的浓度相关，从而增加了饱腹感，减少了食物消耗并减少了脂肪量[4，45]。这表明肠道微生物群可以影响宿主肠道营养物质的感知和肠道肽信号的传递，操纵肠道微生物群可能会改变神经信号和激活肠-脑轴，从而有利于肥胖的治疗[43]。

RYGB仍然是最有效的减肥治疗方法，但研究人员仍然不清楚RYGB是如何以及为什么能够实现快速和持续性的减肥[4，46]。研究表明，肠-脑轴的有利变化可能有助于RYGB的减肥效应[43，47]。所以，肠-脑轴是治疗肥胖症的一个潜在目标。虽然目前对微生物-肠-脑轴和肥胖相关的复杂相互作用的理解还处于起步阶段，但我们对肠-脑轴的理解正在迅速增加，它也为未来的肥胖治疗提供了一个很有前景的领域。研究证实，摄入的营养物质会诱导肠道肽的分泌，这些肽通过迷走神经和非迷走神经传递的旁分泌信号，或通过进入循环的内分泌方式，最终向中枢神经系统发出信号，从而产生适当的反应[43]。然而，这些肠道饱腹感信号是微弱的，它们还不足以限制过多的能量摄入。因此，理解这些信号并从药理学方法增强这些信号，可能为治疗肥胖提供一种重要的途径。

5 结论与展望

根据现有的证据表明，肠道微生物群的组成和功能与大脑功能之间存在关联。尽管在啮齿动物模型中已明确建立了这种关系，但迄今为止支持这种相互作用在成人人类受试者中的研究依然有限。而仅有的在人类肥胖群体中的研究，大多数研究也都只表明了相关性而非因果关系。所以，需要更多、更完善的大规模研究，对人类受试者（包括儿童群体）进行纵向研究，以及针对肠道微生物群（益生菌干预前后）和大脑的干预，以确定大脑和肠道微生物影响之间的因果关系，进而解读肠道微生物、肠-脑轴和肥胖之间的相互作用。

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