阿拉伯木聚糖治疗肥胖的研究进展

黄雯莉 赵航树 林一 张贺

摘 要：阿拉伯木聚糖是一种从小麦麦麸中提取的膳食纤维，可从调节炎症因子、脂肪因子等多方面发挥治疗肥胖的作用。本文综述阿拉伯木聚糖治疗肥胖的研究进展。

關键词：阿拉伯木聚糖;膳食纤维;肥胖

由于内脏脂肪组织的积累，肥胖个体具有高中心性肥胖，这可能与肝脂肪变性的风险显著增加有关。此外，高脂血症是由肝脏脂质代谢失调引起，其上调甘油三酯（TG）和胆固醇的合成并下调脂肪酸氧 。这些代谢反应可加速肝脏脂肪堆积，加剧肝脏脂肪变性。因此，减轻高脂血症、降低游离脂肪酸水平和抑制肝脏脂质合成和脂肪积累的饮食方法引起了对肥胖预防或治疗的兴趣[1]。膳食纤维是谷类食物中最重要的一类化合物，谷物产品有助于达到世界卫生组织推荐的膳食纤维总摄入量，并且对人体有改善血脂、防治肥胖、预防心血管疾病、预防结肠和直肠癌、促进钙质吸收及改善糖尿病症状等积极影响[2]。而阿拉伯木聚糖（Arabinoxylans，A X）是一种从谷物如小麦、大米中提取的非淀粉多糖膳食纤维，对人体健康发挥有益作用[3]，尤其是其降脂降糖、抗氧化的生理作用，这将成为肥胖治疗的一种全新靶点。

1 阿拉伯木聚糖

我国是小麦生产大国，每年仅小麦加工生产的产品—麦麸就高达2 000多万t。在小麦麸皮中存在一种细胞壁多糖—戊聚糖，其中AX是其主要成分[3-6]。AX广泛存在于谷物中，早期对于AX 的研究主要关注其对食物品质的影响，而目前的研究主要探讨其对人体健康的作用，包括增加粪便体积、预防便秘、抗肿瘤、增强免疫力、降低血胆固醇及缓解糖耐量受损等健康效应[4-5]。我国蕴藏着巨大的AX潜在资源，同时肥胖所造成的社会危害也影响深远，而AX作为一种谷物多糖纤维，具有改变脂质代谢和氧化还原稳态的潜力[6]，所以，科学研究者对AX的研究越加深入。研究表明，补充AX可以促进脂肪氧化分解，减轻体重[3，7，10]。Tucker等[8]的研究评估了AX摄入量与体重变化之间的关系，在这项由252名中年妇女组成、为期20个月的研究中观察到，每1 000 kcal能量中增加8 g的AX，参与者的体重平均减轻1 995.8 g，这种体重减少是由于体脂的减少。Koh-Banerjee等[9]的研究结果也与其一致，他们的报告表明，全谷物摄入量每天增加40 g，体重就会减少499 g，其中麸皮在体重减少中发挥重要作用。

Sarma 等[3]的研究中，3组小鼠模型：HFD（高脂组饮食）、HFD-0.5 AX 组（0.5 g/Kg AX）和HFD-1.0 AX 组（1.0 g/Kg AX），每2周测1次小鼠体重，10周后数据分析显示，补充AX抑制了高脂小鼠体重的增加，HFD-1.0 AX 组的抑制更为明显，同时，HFD-AX模型组的小鼠体内IL-6表达减低。Hosoda等[10]的研究结果也证实了这一结果，同时发现，补充AX的模型组餐后总葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）显著降低、餐后脂肪氧化和静息能量消耗（REE）增加。基于AX的各种特性和我国肥胖症的严峻形势，AX值得我国学者深入研究和开发利用。而若想让AX有效地防治肥胖，首先应该了解AX是如何改善肥胖及影响脂质代谢的。

2 AX通过抑制GIP信号转导通路，降低GIP的分泌及其活性

GIP是一种刺激胰腺β细胞分泌胰岛素的胃肠刺激素，经肠道K细胞合成与释放。GIP通过与细胞表面相应的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）结合后发挥生物学效应。近年来的研究显示，GIP是营养过剩导致肥胖的一个关键激素，可以通过GIPR对脂肪细胞的合成代谢产生作用，例如刺激葡萄糖摄取、脂蛋白脂肪酶活性和脂肪酸合成[10]，进而调控脂肪细胞的分化及脂代谢[11]。研究证实，与对照组相比，喂食AX的小鼠体重减轻，且GIP应答降低，补充AX后GIP水平的降低导致餐后脂肪酸氧化的增加 [10-12，31]。Hosoda等[10]喂食高脂和高AX的老鼠模型证明，进食高AX的小鼠餐后脂肪氧化和REE均比高脂组升高，这与二肽基肽酶-4（DPP-4）的作用有关。DPP-4将血浆中有活性的GIP降解，形成末端为NH2的代谢物--GIP（3-42）。GIPR在各种代谢器官中都有表达，而GIP（3-42）是GIPRs的拮抗剂，可大大减少GIP的生物学功效。所以，AX可以通过影响GIP/GIPR信号活性间接抑制脂肪合成。另外，GIP的合成与释放受营养素吸收速率的影响，尤其是葡糖糖和脂肪[11]。富含AX的饮食会减慢胃排空的速度，导致葡萄糖吸收延迟，葡萄糖吸收的延迟则减少GIP的分泌[11，13]。所以，AX通过影响GIP/GIPR信号通路以及减慢胃排空的速度，减少GIP的分泌，降低GIP的活性，来抑制脂肪酸氧化的，进而治疗肥胖。

3 影响脂质代谢通路

Chen等[6]研究表明，高脂可以引起脂肪生成相关酶（如脂肪酸合成酶FAS，乙酰辅酶A羧化酶ACC）活性增强，导致小鼠TG升高;在高脂饮食中补充AX后，SREBPs、FAS、ACC降低，肝脏TG分解增多，脂肪酸氧化增加，最终使TG水平维持正常。Han等[14]研究表明，AX可通过抑制甾醇调控元件结合蛋白（Sterol Regulatory Element-Binding Proteins，SREBPs）通路，降低脂肪酸合成相关酶（FAS和ACC）的表达，增加小鼠脂肪降解并抑制其合成。

SREBPs通过参与脂肪生成基因的激活，如FAS、ACC和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD-1），调节脂肪酸合成和氧化，在细胞TG和胆固醇合成中起关键作用[15]。SREBPs家族中包含SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2。SREBP-1a在免疫系统细胞中高度表达，SREBP-1c在肝脏中占主导地位，SREBP-2在各种组织中普遍存在 。虽然SREBP亚型之间存在一些功能重叠，但SREBP-1a和SREBP-1c参与脂肪酸代谢，是脂肪酸和TG生物合成的重要核转录因子，通过激活FAS、ACC1等脂肪生成关键酶，促进高甘油三酯血症和脂肪肝的发生[16]，而SREBP-2是胆固醇合成和脂质生成的主要调控因子[1]。SREBP-1c 是肝脏脂质代谢的关键调控者，激活SREBP-1c不仅促进肝脏脂肪酸和TG的合成，还抑制TG的转运 。SREBP-1c在内质网的膜中合成，在细胞质中以未成熟的形式表达，在细胞核中发挥作用，且其水解之后的成熟片段进入细胞核，与其自身的或靶基因的启动子区域的甾醇调节元素（Sterol regulatory element，SRE）结合，从而激活 SREBP-1c 应答基因的转录，促进肝脏内脂肪生成。且研究还发现，AX显著抑制 SREBP-1c与FAS的启动子SRE的结合，其下游靶基因FAS的mRNA和蛋白表达量与SREBP-1c的改变是一致的[15]。这表明AX抑制SREBP-1c的表达与活性，下调FAS等脂肪合成基因的表达，减少肝脏脂肪合成，进而改善肝脏的脂肪蓄积和脂肪变性。

4 白色脂肪“褐变”

脂肪组织分为白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）和粉色脂肪组织。其中，白色脂肪组织以富含三酰基甘油脂滴的形式储存化学能，棕色脂肪组织通过解偶联蛋白1（UCP1）产生热量来消耗化学能，防止低体温和肥胖。在Bostrm等[19]的研究中，成纤维细胞生长因子（FGF21）、共轭亚油酸或β-肾上腺素能受体（β3AR）激活后，大多数白色脂肪中会出现UCP1表型阳性、类似“褐变”的细胞，β3AR和共轭亚油酸可以诱导白色脂肪组织中的一部分细胞变成“棕色样”细胞，这种“褐变 ”作用具有很强的抗肥胖和抗糖尿病作用 。Han等[14]研究发现，在食物中补充AX 后，肥胖小鼠脂肪组织中UCP1和β3AR、PGC-1α，FGF21蛋白表达增加，白色脂肪中发现类似“褐变”的细胞。因此，AX通过激活UCP1和β3AR、PGC-1α，FGF21促进白色脂肪组织褐变，参与产热，从而改善肥胖。

BAT内富含线粒体，这种线粒体利用UCP1介导的解耦作用将大量的化学能转化为热能。UCP1是棕色脂肪细胞表达的主要亚型，在体内的产热调节中起着重要作用[18]。此外，UCP1水平的上调会导致生热和能量消耗的增加，这有助于防止脂肪堆积和肥胖 。PGC-1α是氧化代谢和适应性产热的关键转录调节因子，并且在富含线粒体BAT中高表达 。Han等[14]的动物实验中，补充AX的模型中PGC-1α的蛋白质表达也增加，表明UCP1表达增加是由转录因子PGC-1α介导的 。Fisher等[20]的动物研究证明了FGF21在适应性产热过程中可以调节PGC-1α和WAT的褐变 。FGF21在调节WAT中的脂解作用中起生理作用，并且通过增加肝脏中的脂肪酸氧化来增加底物利用率 。

5 促进脂肪动员

脂肪动员是指储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂酸（FFA）及甘油并释放入血液，被其他组织氧化利用的过程。Han等[17]研究表明，AX可激活UCP1和β-肾上腺素能受体（β3AR）、增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α），进而增强脂肪动员cAMP-PKA-HSL（激素敏感性甘油三酯脂解酶）通路，增加脂解作用、减轻肥胖。UCP1的表达由几种转录组分驱动，包括 PGC-1α、其被β3-肾上腺素能信号传导强烈诱导。β3AR激活cAMP /蛋白激酶A（PKA）途径，使细胞内脂肪酸升高。脂肪细胞的脂肪动员取决于三酰基甘油酯再水解和再合成之间的平衡。β-肾上腺素能信号刺激水解以激活cAMP-蛋白激酶A（PKA）途径，其介导脂解酶（包括HSL、甘油三酯脂解酶ATGL和脂滴包被蛋白perilipin）的磷酸化和活化 。HSL在脂肪动员中起决定作用，是脂肪分解的限速酶。HSL的磷酸化发生在多个位点，包括Ser-660和Ser-563，前者刺激催化活性，后者与非PKA位点Ser-565的HSL磷酸化相互排斥 。因此，β3A信号通过PKA诱导Ser-563的HSL磷酸化，这有助于脂肪细胞脂肪分解以维持全身能量稳态。研究发现，膳食纤维增加了cAMP和PKA底物的水平，包括ATGL和p-HSL，这表明谷物膳食纤维诱导的脂肪动员是由cAMP-PKA-HSL途径介导的。与这些结果一致，补充膳食纤维后，调节脂质储存和水解的perilipin A 的表达显着上调[17]。

6 AX的益生元作用

益生元能够选择性刺激肠道微生物群中一种或有限数量的微生物属/物种的生长和/或活性，但不被机体消化吸收，有益于宿主健康 。在结肠中，AX被具有AX降解酶（如木聚糖酶和阿拉伯呋喃糖苷酶）的肠细菌降解，成为一类新的益生元[21-23]，其效应与其他益生元在饮食诱导的肥胖中一致[24-25]，可以影响宿主脂肪代谢[21-23]。Sarma 等[3]研究表明，高脂饮食会导致盲肠萎缩，改变回肠结构并将盲肠细菌组合物转化为致肥胖环境（细菌增多和拟杆菌属减少），而AX的补充逆转了这些改变，增加肠道拟杆菌属。Salden 等[26]的一项随机对照临床验证了这一改变。益生元方法能够改变白色脂肪组织中多不饱和脂肪酸代谢物的出现，这种效应通过益生菌（如双歧杆菌）获得，导致脂肪组织中脂肪酸模式的改变，例如AX可增加宿主脂肪组织中具有抗肥胖作用的亚油酸代谢物[22，31]，进而改善肥胖;再者，益生菌可以通过刺激CCK、GLP-1等饱腹因子的释放，以及减少胃促生长激素的分泌，从而抑制食欲，增加饱腹感，降低体重和脂肪的蓄积。

另一方面，AX的补充也会影响肠道菌群与宿主间的关系[3，21，31]。有证据表明，通过饮食干预调节肠道微生物群-宿主代谢相互关系，可改善哺乳动物胆固醇平衡[31]。AX可以抑制肠粘膜中禁食诱导脂肪因子（FIAF）的表达。这种肠粘膜能够增加LPL因子，LPL因子依賴TG储存在脂肪组织中并降低血清TG水平。FIAF是一种重要的脂质代谢调节剂，已被证明可增加总胆固醇和高密度脂蛋白水平[27]。这可能涉及AX的降血胆固醇作用，因为在高脂饮食中补充AX后，白色脂肪组织中的FIAF表达降低[31]。所以，AX补充诱导的肠道微生物群的调节涉及其抗肥胖及降胆固醇作用，这种益生元作用将会是一个新奇有效的肥胖治疗靶点。

7 影响炎症因子的合成代谢（氧化应激）

代谢炎症是营养和能量过剩引起组织细胞应答反应而引起的慢性炎症，这种炎症可特异性地发生在代谢细胞，如脂肪细胞中[32]。肥胖也是一种慢性炎症反应，有研究发现，肥胖患者血浆炎性细胞因子（如TNF-α、CRP、IL-6、IL-1β）浓度升高[3，28，32，33]，这类致炎因子能抑制脂蛋白脂酶的作用，诱导肝脏TG生成，导致极低密度脂蛋白（VLDL）升高和高甘油三酯血症[28-32]，而补充AX可以降低这些炎症因子/脂肪细胞因子的产生[4]。Hung等[29]研究表明，AX干预后抑制了模型中核因子-κB（NF-κB）、ERK、p38 MAPK和JNK 的表达[29]。在炎症细胞因子的上游信号通路的研究中发现，c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和蛋白激酶R（PKR）都是细胞内代谢炎症产生的主要贡献者。其中，NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）亚家族的信号传导途径在肥大细胞的细胞因子合成中起重要作用，AX可以通过抑制肥大细胞MAPK、细胞外信号调节激酶ERK和JNK的活化而显著降低TNF-α和IL-4的产生，进而控制代谢炎症。Zhang等[30]研究表明，膳食纤维可通过调控核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性体来改善肥胖所致的代谢炎症。NLRP3 炎性体由 NL-RP3、凋亡相关的斑点样蛋白（ASC）和 pro-Caspase-1 复合而成。NLRP3炎性体被激活后，导致 Caspase-1 自催化活化，切割 pro-IL-1β和 pro-IL-18，进而产生大量促炎因子 IL-1β和 IL-18，强效促炎因子 IL-1β在各种代谢性疾病中诱导产生炎症反应。研究表明，抑制NLRP3 炎性体的激活，减弱其炎症反应，进而改善NF-κB可减少NL-RP3、IL-1β和氧化应激。所以，饮食中补充AX可降低肥胖个体体内NF-κB的表达，进而抑制肥胖。

8 结语

肥胖对人类健康的影响日益凸显，预防和治疗肥胖显得尤为重要。目前治疗肥胖的主要方法是控制饮食、加强运动，部分患者也可通过药物或手术达到减重效果，但这些方法的缺点是患者依从性差，同时存在一定副作用。高水平的纤维摄入有利于肥胖相关疾病的逆转，对健康有保护作用。与纤维摄入量很少的人相比，摄入大量膳食纤维的人，罹患癌症、心血管疾病、高血压、糖尿病、肥胖症和某些胃肠道疾病的风险较低;而AX作为一种多糖膳食纤维，在脂质代谢、氧化应激以及调节肠道菌群等方面发挥作用，在临床上已被证明可以预防和改善防肥胖，其成本低、副作用少的特点，成为治疗肥胖的新思路。关于AX的深入研究有广阔的前景，将为肥胖患者带来健康效益。但是目前AX的应用主要受几个因素的限制：（1）AX的提取制备工艺不成熟，提取纯度偏低，临床应用较少;（2）人们对AX的治疗保健作用了解较少，没有充分利用麦麸、稻壳等原料。为了解决上述问题，关于AX的进一步发展是提高提纯工艺，充分利用提取原料，同时加快其临床研究，将理论运用在临床实践上。

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