慢性荨麻疹病因及发病机制研究进展

刘大曼

[摘要]慢性荨麻疹是一种临床治疗困难的过敏性皮肤病，病因尚未明确。发病机制复杂。该文就目前慢性荨麻疹病因及发病机制（包括自身免疫、T细胞异常、凝血系统异常、感染等）的研究进展予以综述。

[关键词]慢性荨麻疹;发病机制;病因

[中图分类号]R758.24 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2019）06-0257-02

慢性荨麻疹（CU）是持续或反复发作且病程超过6周的荨麻疹。CU病因常不明确，自身免疫、物理刺激、感染、血管炎、某些物质诱发的过敏反应与部分CU的发病有关。病因无法确定的CU，临床自发出现，不是由物理环境刺激诱发，称为慢性特发性荨麻疹（CIU）或慢性自发性荨麻疹（CSU）。皮肤中肥大细胞的持续激活是CU发病的一个标志，但肥大细胞活化的原因尚不清楚。本文就CU相关病因及发病机制的最新研究进展作一综述。

1自身免疫

近年来自身免疫学说是CU发病的公认假说。在各种内部和外部因素诱导下，B细胞合成和分泌IgE抗体。IgE抗体通过Fc段与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等表面高亲和力IgE受体（Fc ε RI）a亚基结合，诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活化，释放炎症介质使机体处于过敏状态。同样的抗原再次接触或进入人体，信号通过Fc ε RI传导，促使肥大细胞或嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放一系列化学介质。Fc ε m和抗IgE抗体在自身免疫因素导致荨麻疹中有一定作用，自身免疫、自身抗原和IgE自身抗体参与CSU的发病机理。CSU患者大多数IgG自身抗体呈阳性，这些自身抗体可直接与Fc εRIa、细胞表面低亲和力IgG受体（Fc ε RIII）结合，作用于肥大细胞、嗜碱性粒细胞，诱导组胺释放，具有此功能的抗Fc ε RIa自身抗体主要是IgGl和IgG3.嗜碱性粒细胞和肥大细胞的组胺释放试验、嗜碱性粒细胞活化试验和自体血清皮肤试验证实CU患者血清中存在IgG3，血清中抗FcεRI自身抗体可直接与FcεRI的a亚基结合，直接作用于皮肤肥大细胞表面FcεRI，其中25%CU通过嗜碱性粒细胞导致一系列炎症介质释放，诱发机体过敏炎症反应。

Sun等通过对CIU、急性荨麻疹患者及正常人进行自体血清皮肤试验和过敏原测定发现，CIU患者血清中除抗Fc ε RI抗体和抗IgE抗体外，还可检测到抗甲状腺自身抗体，抗Fc ε RI和抗IgE抗体在CIU发病中起关键作用，而抗甲状腺自身抗体对CIU发病有间接作用。抗甲状腺自身抗体可通过在肥大细胞表面上与Fc ε RI结合来诱导组胺释放。IRE类的其他自身抗体都可与肥大细胞结合，促进其增殖和活化。CSU在某种程度上反映一些自身免疫性疾病的发生，特别是合并其他自身免疫性疾病时，如IgA缺乏症患者常伴发CUS。

2T细胞异常

近年来研究发现，Th1细胞、Th2细胞之间平衡失调（Th1型细胞因子的分泌不足，Th2型细胞因子的过度分泌）与CU发生有关，诸多细胞因子共同作用引起CU。不同T细胞可分泌不同细胞因子，分别介导外源性病原体的免疫应答、细胞外病原微生物的清除并参与变态反应。RaaP等通过对CSU患者和健康捐献者的皮肤样品评估发现，白细胞介素-31（IL-31）在CSU患者皮肤中强烈表达。嗜碱性粒细胞是涉及炎症性皮肤疾病（包括CU）发病机制的重要效应细胞，受到抗IgE、IL-3或甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸刺激后释放IL-31.IL-31诱导的趋化作用以及IL-4和IL-13的释放，可被抗IL-31受体A和抗抑瘤素M受体抑制，然而嗜碱性粒细胞组胺释放和外源化CD63以及CD203c并不受IL-31的影响。

Th17细胞也参与CU的发病。Th17细胞可通过募集、活化中性粒细胞，参与皮肤炎症的维持，产生迟发相反应。有学者通过比较CU患者与正常人外周血T淋巴细胞亚群分布情况发现，CU患者的Th2细胞比率升高，Thl7细胞所比率下降，Thl细胞、调节性T细胞并无变化，提示Th2和Th17在CU的细胞免疫过程中有一定作用，并可能影响CU的治疗。

3凝血系统异常

血小板参与许多病理生理过程，包括炎症和免疫，其表面有各种粘附和免疫受体，储存的颗粒经激活可释放多种炎症介质和免疫调节因子、趋化因子、生长因子和活性氧（ROS）。通过Fc ε RI途径可使肥大细胞活化导致细胞内和细胞外ROS生成，ROS作为自分泌、旁分泌系统的信使分子，在宿主防御（例如吞噬作用）过程中起作用，但是ROS过度产生导致内皮功能障碍和血管通透性增加，造成组织损伤和炎症，甚至细胞死亡。儿童CSU患者血浆中ROS水平明显上升，提示ROS与CSU活动度呈正相关。学者认为血小板可作为C[中炎症介质、凝血因子、组胺释放之间的一个传递链条或者链接信号，其数值变化提示CU病情的变化、炎症的程度。自体血清皮肤试验阳性CU患者平均血小板体积显著升高，平均血小板体积与CU疾病的严重程度呈正相关。Isiksacan等研究显示，CU患者经瑞舒替汀和凝血酶受体激活肽刺激后血小板凝集显著减少，而二磷酸腺苷和花生四烯酸刺激后血小板聚集则不受影响。此外，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和纤维蛋白原水平在CU组与对照组之间没有显著差异，而D-二聚体水平在CU患者中显著升高，D-二聚体的测定对于CU患者病情评估具有一定价值。

凝血酶可通过活化蛋白酶激活受体激活并刺激肥大细胞脱颗粒释放炎症介质，增加内皮细胞的通透性，诱发荨麻疹发生。通过对多名CSU患者凝血过程的全面分析，CSU患者血纤维蛋白原、D-二聚体、纤维蛋白和纤维蛋白原降解产物以及可溶性纤维蛋白单体复合物显著升高，而凝血酶原片段1±2则无统计学意义，提示CSU患者处于高凝状态，并与CSU疾病严重程度显着相关，甚至非常少量凝血酶都可以在体内产生纤维蛋白。凝血途径被激活产生凝血酶在CU发病中发挥着作用，然而凝血机制在CU发病中具体与风团形成、疾病活动和肥大细胞活化的确切作用有待进一步研究。

4感染

感染可引起机体体液、细胞免疫应答失衡，介导多种炎症介质及细胞因子的释放，通过IgE或非IgE、补体等途径，激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞，合成并分泌组胺、白三烯等多种炎症介质、细胞因子。感染在慢性荨麻疹发病中起到重要作用，各类病原体的隐性或临床感染均可诱发或加重荨麻疹。病毒感染得到控制后荨麻疹皮损完全消失，疱疹病毒和肝炎病毒是儿童和成人荨麻疹的常见诱因，提示病毒感染是CU一个潜在触发因素。学者应用尿素14C呼气试验对88例CU患者和43例健康体检者进行幽门螺旋杆菌（HP）检测，提示HP感染与慢性荨麻疹发病有一定相关性。HP进入人体后通过分子模拟诱导机体产生抗Fc ε RI和抗IgE抗体，破坏胃肠道黏膜障，肠道内的抗原、促炎症因子易被人体吸收，从而导致CU发生或加重。CU患者HP感染率明显高于正常人，血清中可检测到抗幽门螺杆菌抗体，证实HP感染与CU有关。但，目前国内外关于HP和CU发病之间的必然联系，还存在争议，需进一步研究。

5其他

脂质运载蛋白-2能夠结合fMLP、血小板活化因子、白细胞三烯B4和脂多糖，抑制炎症反应，在诱导细胞凋亡和感染的急性期反应中起重要作用，可增强宿主防御，将炎性细胞募集到受损组织，并限制健康组织炎症反应潜在有害作用。Trinh等对CU患者与健康对照者研究发现，促炎细胞因子IL-6和肿瘤坏死因子-α与抗炎脂肪因子（脂联素和IL-10）之间失衡，CU患者血清中IL-6、TNF-α和脂质运载蛋白-2水平升高，脂联素水平降低，脂质运载蛋白-2水平升高与CU疾病活动评分呈负相关，而IL-6水平与CU呈显著正相关，提示脂质运载蛋白-2可作为CU病情活动及抗组胺药物疗效反应一个指标。

6小结

CU发病机制复杂，大量血清学试验证据使自身免疫学说成为最能被接受的学说之一，除此之外，T细胞失衡、凝血途径异常、感染、脂质运载蛋白-2等也参与了CU发生发展。通过对CU病因、发病机制的研究方面取得的新进展将为CU的临床治疗提供新思路。