醛固酮瘤患者血浆醛固酮昼夜节律特点分析

张 煜，刘建彬，李 海* （. 广东医科大学附属东莞市厚街医院内分泌科，广东东莞 53945；. 广州中山大学附属第一医院内分泌科，广东广州 50080）

原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism, PA)是内分泌性高血压最常见的病因[1-2]，具有独立于血压的心血管损伤作用[3]。PA过度分泌的醛固酮增加水钠潴留，导致血压上升，这一作用是基因组效应。近年研究发现，醛固酮还能通过非基因组效应产生快速的作用[4]，提示醛固酮有可能参与短期血压调节。国外有研究报道醛固酮瘤患者的醛固酮浓度节律的变化[5]。本研究拟观察醛固酮瘤患者全天多时间点血醛固酮浓度的变化，并与原发性高血压患者进行比较，探索醛固酮瘤患者醛固酮昼夜节律的特点。

1 资料和方法

1.1 病例

纳入2011年3月至2013年6月在中山大学第一附属医院内分泌科确诊的醛固酮瘤患者，醛固酮瘤的诊断依据：(1)高血压，血钾低于3.5 mmol/L；(2)血浆醛固酮水平升高，低肾素水平，醛固酮/肾素比值升高；(3)确诊试验：立位速尿激发试验[6]中激发后肾素水平低于2 ng/(mL·h)；(4)肾上腺三维CT发现腺瘤。所有患者均行肾上腺腺瘤切除术，手术病理确诊为肾上腺腺瘤，术后停用螺内酯而血钾水平维持正常。另纳入因血压升高就诊、确诊为原发性高血压(EH)患者作为对照组。均排除嗜铬细胞瘤、库欣综合征和肾血管性高血压患者。在进行临床及实验室检查前，所有患者停用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂至少2周，停用利尿剂4周，如需降压治疗，则使用盐酸酚苄明或二氢吡啶类钙离子拮抗剂。研究方案经相关伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 记录患者的年龄、性别、体质量指数、高血压病程、高血压家族史、靶器官损害情况、血生化、血脂、血浆醛固酮浓度、肾素活性、24 h尿醛固酮。

1.2.2 血浆醛固酮及皮质醇浓度检测 检测两组患者0、4、8、12、16、20点的血浆醛固酮浓度和0、8、16点的血皮质醇浓度。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，选用Shapiro-Wilk检验进行正态性检测。若符合正态分布的指标则数值以±s表示，非正态分布的指标采用中位数(四分位间距)表示。符合正态分布的计量资料组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料，则先采用log转换为正态分布数据，然后使用t检验进行组间比较，计数资料的组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

APA组的血清钾浓度、基础肾素活性、立位肾素活性低于EH组，卧位、立位的醛固酮、基础醛固酮肾素比值、立位醛固酮肾素比值均高于EH组，差异均有统计学意义(P<0.05或0.01)，详见表1。

2.2 血浆醛固酮和皮质醇水平

APA组0、4、8、12、16、20点的血浆醛固酮水平高于EH组(P<0.01或0.05)。两组同期的皮质醇水平差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

3 讨论

本研究发现，APA患者和EH患者醛固酮的昼夜节律均存在，表现为早晨8点达高峰，凌晨0点为最低值。该节律与皮质醇节律一致。APA患者在各时间点的血醛固酮水平均高于EH患者。

醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的一部分，其分泌受肾素调节，而后者又受到体位、血容量、肾血管灌注等因素的影响。郭艺芳等[7]对EH的患者进行了研究，发现醛固酮的血浓度均呈现出典型的昼夜节律，但与本研究结果不同的是，醛固酮的峰值出现于19:00而非清晨，尽管肾素的高峰出现在中午11点。另一方面，国外研究结果则与本研究类似，EH患者醛固酮浓度峰值在清晨5:30左右，谷值在凌晨00:00[8]。造成上述研究结果差异的原因尚不明确，但各研究样本量均不大，可能分别代表不同的人群来源。

表1 醛固酮瘤与原发性高血压患者临床指标的比较 (n=30)

表2 两组患者各观察时点的血浆醛固酮、皮质醇水平(±s)

表2 两组患者各观察时点的血浆醛固酮、皮质醇水平(±s)

与EH组比较：aP<0.01，bP<0.05

组别APA组00:0004:00指标醛固酮/(ng/dL)皮质醇/(nmol/dL)醛固酮/(ng/dL)皮质醇/(nmol/dL)08:0012:00 20.2±6.9 2.1±1.6 13.7±7.2 2.3±1.9 a 23.5±5.8-15.5±8.3-a a b EH组28.2±8.7 14.4±5.3 21.3±8.3 13.6±4.8 24.5±7.9-20.2±7.6-16:00 23.5±8.3 8.6±3.6 20.6±6.5 11.2±3.8 20:00 21.7±8.7-18.4±7.2-

醛固酮的分泌在APA患者中则是肿瘤自主的，不受肾素的调控。然而，本研究结果仍然显示，APA患者的醛固酮浓度仍存在昼夜节律。国外研究发现，醛固酮的峰值出现在04:00－08:00，谷值在22:00－00:00[5]，此结果与本研究类似。多个研究比较APA患者、血压正常个体与高血压患者的醛固酮昼夜节律，发现三者相似[5,8-10]。这些研究同时发现，在APA患者中，ACTH对醛固酮的昼夜节律有调节作用，当夜间ACTH浓度下降时，即使保持坐位，或者输注血管紧张素II，患者的醛固酮浓度仍会随ACTH相应下降；当进行ATCH输注时，醛固酮浓度又随之升高。使用地塞米松对ACTH进行抑制后，醛固酮的节律就会消失。细胞学研究发现[11-13]，在APA细胞上存在ACTH受体以及MC2R受体的过度表达。ACTH通过激发MC2R受体以促进醛固酮分泌，该通路与cAMP和钙通道紧密耦合，能快速刺激醛固酮分泌。APA患者醛固酮对ACTH的反应，很可能是通过这一机制实现。

近年有文献报道醛固酮对血管有直接快速的作用[4]。Romagni等[14]发现生理浓度的醛固酮对血管有收缩作用，另有报道醛固酮对前臂阻力血管无快速作用[15]。还有研究发现，醛固酮对血管的快速反应随时间变化由早期的缩血管作用变成后期的舒血管作用，但具体机制尚不明确[16-17]。我们之前研究显示，在APA和EH患者大部分个体的血压昼夜节律消失[18]，而本研究结果却仍然显示APA和EH患者的醛固酮均表现出昼夜节律。由此提示，醛固酮昼夜节律和血压昼夜节律相关性可能不大。

综上所述，醛固酮瘤患者与原发性高血压患者的醛固酮分泌均存在昼夜节律。