息肉样脉络膜血管病变治疗前后光学相干断层扫描的图像特征

李文清 宋艳萍

息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)是以异常扩张的分支状脉络膜血管网及其末端膨大的息肉状脉络膜血管病变为形态学特征的疾病[1]。玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物治疗，可以有效地减少病灶渗漏，改善患者视力[2-3]。康柏西普是我国自主研制的新一代VEGF受体融合蛋白，其可有效减少PCV患者的渗出、出血，提高患者视力的良好临床疗效在AURORA亚组分析[4]结果中得到了充分展现。

吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)是诊断PCV的金标准，其可识别分支网状血管和末端息肉样病变[5]。然而，ICGA是一种侵入性、有创的检测，并不适合作为随访时的首选检查方法。光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)是一种非侵入性、无创的检查，可实时反映出黄斑区的解剖结构，不仅可用于PCV的诊断，而且可对PCV引起的视网膜色素上皮脱离(pigment epithelial detachment,PED)或视网膜下液体(subretinal fluid,SRF)等病理形态进行定性分析，对指导治疗及评估预后有着不可代替的作用。

目前，国内已有不少学者报道了康柏西普治疗PCV的有效性[6-7]，但康柏西普治疗PCV前后OCT各项形态学指标的变化特征，及其与视力变化量之间是否存在相关性等尚未见报道。本研究主要对上述问题进行研究，以期通过OCT检测指标的变化来预测患者视力的变化、治疗效果及预后，为临床工作提供帮助，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究为获得本院伦理委员会批准的回顾性临床研究。2015年8月1日至2017年1月30日在我院眼底病中心首诊并接受康柏西普治疗的PCV患者64例71眼，排除失访16例20眼、合并其他眼底疾病5例6眼、依从性差未严格遵循3+PRN方案患者12例14眼，最后纳入研究者31例31眼。其中，男19例，女12例，年龄(62.9±11.3)岁。所有患者均行最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、裂隙灯显微镜、全视网膜镜、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)、ICGA、OCT检查。所有检查结果均符合PCV诊断标准[8]。纳入标准：(1)眼底彩色照相可见隆起的橘黄色或红色病变；(2)ICGA检查可见典型的息肉样病灶，异常分支的脉络膜血管网及血管网末梢有息肉样扩张灶；(3)随访时间≥12个月。排除标准：(1)合并除糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、病理性近视、黄斑前膜或眼组织胞浆菌病等PCV外的其他眼底病变；(2)曾接受过抗VEGF、光动力疗法、曲安奈德或激光光凝等治疗。

1.2 方法所有患者均遵循3+PRN方案接受康柏西普治疗，即每月注射1次，连续3个月，3个月后按需注射。重复注射标准参照PrONTO研究[9]：(1)OCT检查见有持续性的或新的视网膜下液或层间液体；(2)眼底出现新的出血或原有病灶扩大；(3)ICGA检查见有活动性病灶或出现新的病灶。注射在手术室按常规操作进行，于颞下方角膜缘后4.0 mm处巩膜表面垂直进针，缓慢注入康柏西普(中国康弘制药公司)0.05 mL (含康柏西普0.5 mg)，注射后，结膜囊涂妥布霉素眼膏。注射后第2天行视力、眼压及裂隙灯显微镜检查，若无特殊情况则给予左氧氟沙星眼液滴眼，每天4次，连续3 d。

1.3 随访所有患者治疗后每月随访1次，随访时间≥12个月，平均随访时间14.31个月。每月随访均使用与治疗前相同的检查设备和方法行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜、全视网膜镜及OCT检查，随访过程中根据患者病情需要酌情行FFA或ICGA检查。采用日本Topcon公司3D-OCT 2000对所有患者进行OCT检查,TOPCON 3D OCT Version 8.20.003.04版软件分析图像。本研究采用“512×128”扫描模式，对患眼后极部行水平线性扫描，扫描深度2 mm，扫描面积6 mm×6 mm。黄斑中心凹视网膜厚度(center macular thickness,CMT)被定义为以黄斑中央凹为中心的1 mm直径范围内的平均视网膜厚度；总黄斑体积(total macular volume,TMV)是以黄斑中心凹为中心的6 mm直径范围内的总黄斑体积,由计算软件自动获得；PED面积(PED area,PEDA)是整个扫描区域发生PED的面积，PED体积(PED volume,PEDV)是整个扫描区域发生PED的体积，均用drusen Analysis功能测算；SRF高度(SRF height,SRFH)和PED高度(PED height,PEDH)为整个扫描区域内SRF或PED的最大高度，由2名眼科医师分别手动测量3次取平均值。FFA及ICGA检查均采用德国海德堡 HRA-2型造影仪进行。所有患眼均采用国际标准视力表检测BCVA，并将结果转换为最小分辨角对数(logMAR)视力进行记录。对比分析治疗前及治疗后1个月、3个月、6个月、9个月、12个月OCT测量的6项指标及logMAR BCVA的变化；同时以3个月为单元，对存在统计学差异的时间段进行logMAR BCVA变化量(△logMAR BCVA)与OCT各项检测指标的变化量(△CMT、△TMV、△SRFH、△PEDH、△PEDA、△PEDV)进行相关性分析。

2 结果

2.1 OCT检测结果CMT、TMV、SRFH在治疗后第1个月迅速下降，在治疗后第3个月基本达到治疗的峰值，在治疗后3～12个月虽有波动，但基本平稳。基线时，87.1%(27/31)的患眼出现浆液性或血性SRF；治疗后3个月，74.1%(20/27)的患眼SRF完全吸收；治疗后6个月和12个月，SRF完全吸收的比例分别是74.1%(20/27)与70.4%(19/27)。PEDH、PEDA、PEDV在治疗后的前6个月持续下降，在治疗后6～12个月虽有所波动，但基本稳定。见图1和表1。

治疗后1个月、3个月、6个月、9个月、12个月CMT、TMV、SRFH、PEDH、PEDA、PEDV均较治疗前不同程度下降，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。治疗后各时间点比较，治疗后3个月与治疗后1个月相比，各指标差异均有统计学意义(均为P<0.05)；治疗后6个月与治疗后3个月相比，仅PEDH、PEDA、PEDV差异有统计学意义(均为P<0.05)；治疗后9个月的形态学指标与治疗后6个月相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)；治疗后12个月仅SRFH与治疗后9个月相比，差异有统计学意义(P<0.05)。

图1 某PCV患者玻璃体内注射康柏西普治疗前后的OCT图像。A：治疗前，视网膜下液体积聚(绿色箭头)及PED(红色箭头)形成；B：治疗后1个月，SRF基本吸收，PED较治疗前有所恢复；C：治疗后3个月，PED持续恢复；D：治疗后6个月，PED持续恢复；E：治疗后9个月，PED与治疗后6个月相比变化不大，基本稳定；F：治疗后12个月，PED基本稳定

表1 PCV康柏西普治疗前后OCT形态学指标变化

指标治疗前治疗后不同时间1个月3个月6个月9个月12个月F值P值CMT/μm349.68±143.21279.81±98.05229.29±73.87213.19±79.04221.19±97.56217.87±86.5419.7530.000TMV/mm38.27±1.327.61±0.917.29±0.827.31±0.767.42±0.997.34± 0.8110.4090.000SRFH/μm191.87±147.59115.61±109.6759.84±89.2758.52±81.6953.48±78.7261.77±84.9417.2730.000PEDH/μm215.03±173.38177.32±129.78143.29±110.79112.32±85.96109.00±86.17105.94±90.2213.2180.000PEDA/mm28.87±5.397.93±4.756.33±4.625.41±3.755.62± 4.195.53±3.8814.2200.000PEDV/mm31.10±1.060.78±0.710.59±0.830.34±0.290.38±0.480.36±0.4310.9720.000

2.2 BCVA治疗后1个月、3个月、6个月、9个月、12个月患者BCVA分别是(0.67±0.50)logMAR、(0.57±0.42)logMAR、(0.52±0.36)logMAR、(0.54±0.36)logMAR、(0.53±0.38)logMAR，与治疗前BCVA(0.76±0.39)logMAR相比，除了治疗后1个月差异无统计学意义(t=1.507,P=0.142)外,其余差异均有统计学意义(t=3.115、4.252、3.673、3.517，均为P<0.05)。治疗后各时间点两两比较结果显示，治疗后1个月与治疗后3个月BCVA差异有统计学意义(t=3.065，P<0.05)；而治疗后3个月与6个月、6个月与9个月、9个月与12个月两两相比，BCVA差异均无统计学意义(t=1.499、-0.672、0.778，均为P>0.05)。

2.3 相关性分析治疗前与治疗后3个月的△logMAR BCVA与△CMT、△SRFH、△PEDV均呈正相关(r=0.456、0.381、0.475，P=0.010、0.034、0.007)；与△TMV、△PEDH、△PEDA均无相关性(r=0.320、0.229、0.228，P=0.079、0.215、0.218)。

3 讨论

PCV好发于亚洲人群[10]，因反复的黄斑区浆液性或血性PED或视网膜神经上皮层脱离，引起光感受器损伤、视网膜萎缩及瘢痕形成，最终导致不可逆转的视力丧失[11]。PCV的发病机制尚未明确。Dong等[12]研究发现，在韩国人中VEGF-A基因的多样性与PCV的发病密切相关；Matsuoka等[13]研究显示，PCV患眼中血管内皮细胞和视网膜神经细胞高表达VEGF；Tong等[14]在PCV患者的房水中也发现VEGF水平的异常升高。这都为抗VEGF治疗PCV提供了理论依据。多项研究[15-16]已经证实玻璃体内注射抗VEGF药物可以减少渗出、出血，稳定和提高PCV患者的视力。抗VEGF药物治疗PCV的原理可能是对抗PCV患者患眼房水、血管内皮细胞、视网膜色素上皮细胞及脉络膜新生血管VEGF的高表达，从而减少由VEGF引起的血管渗漏，避免因水肿、出血、渗出造成的光感受器及组织的损伤，从而改善患者视力。抗VEGF药物中，贝伐单抗和雷珠单抗在国外应用较早，并在多项研究报道中显示出其可以稳定和提高PCV患者视力的优点[17-18]。康柏西普是我国自主研发的新一代抗VEGF融合蛋白，其对 VEGF-A的所有亚型、胎盘生长因子和VEGF-B都有很高的亲和力[19-20]。临床多项研究显示[4，6-7]，康柏西普可以减少SRF，降低PEDH，有效提高PCV患者视力。本研究结果显示，3+PRN玻璃体内注射康柏西普可以有效降低PCV患者CMT、TMV、SRFH、PED，提高患者BCVA，但SRFH比PEDH降低的更快。

本研究结果表明，康柏西普似乎可在治疗早期有效降低视网膜神经上皮层间及层下液体，CMT、TMV、SRFH在治疗后的1个月内均迅速下降，在治疗后3个月时基本达到治疗的峰值，而在治疗后3～12个月虽有波动，但基本处于平稳状态。玻璃体内注射康柏西普在治疗的早期(约3个月)可以有效地减少视网膜神经上皮层间及层下出血、渗出、水肿，其降低CMT、TMV、SRFH的作用在AURORA研究[4]及Peng等[21]的报道中已得到了证实。但值得注意的是，本研究结果显示，治疗后6个月及12个月，SRF的完全吸收率分别是74.1%、70.4%，与第3个月74.1%相比，并没有很大的提高；也就是说，SRF的完全吸收率在治疗后3个月基本达到峰值，若在连续治疗3个月后SRF吸收仍不完全，则在3个月后被完全吸收的几率大大降低，这与以往的一些研究报道[21]结果趋势相似。本研究我们还发现，在最初3次连续注射康柏西普治疗后SRF完全吸收的患者，在随访期间出现SRF持续存在的比例较小。Ersoy等[22]曾报道，若在治疗的初期SRF对抗VEGF药物敏感，则患者后期SRF复发或者持续存在的比例较小。我们猜测，SRF持续存在可能与视网膜色素上皮外屏障功能的破坏或泵功能受损有关，尽管定期行抗VEGF治疗，SRF仍不能被完全吸收。

与既往的很多报道不同，为了更全面地观察抗VEGF药物对PED的治疗效果，除了PEDH这个一维的指标外，本研究纳入了PEDA、PEDV这两个二维和三维的指标，分别从高度、面积、体积3个不同方面治疗前后的对比来观察康柏西普治疗PCV后对PED的影响。本研究结果显示，PEDH、PEDA、PEDV在治疗的前6个月持续下降。与SRF相比，PED的变化相对较慢。Michels等[23]和Freeman等[24]也曾报道，大多数PED对抗VEGF治疗的反应较差，且视网膜内液及SRF的吸收比PED恢复快。有研究发现，PED通常需要延长抗VEGF治疗周期以获得最佳反应[25]；而另一项研究发现，注射抗VEGF药物频率是唯一发现对PEDH有显著影响的变量，注射频率越高，PEDH和PED直径越小[26]。这也说明了相对视网膜层间液体及SRF，PED对抗VEGF的反应慢，且需要的治疗周期更长。

本研究结果显示，康柏西普可以有效地提高PCV患者视力。治疗后1个月，BCVA虽有所改善，但与治疗前比较差异无统计学意义；治疗后3个月，BCVA改善明显；治疗后6个月BCVA仍有改善，但与治疗后3个月相比差异无统计学意义；治疗后6～12个月BCVA稍有波动，但基本稳定。从形态学及功能学指标可见，抗VEGF药物在治疗的前3个月可以有效地减少视网膜内液及SRF，降低CMT、TMV、SRFH，避免由于长期的出血、水肿、渗出造成的视网膜感光细胞的损伤，提高BCVA；这也是推荐PCV起始连续3个月、每月注射1次治疗的原因所在，同时也强调了前3个月规律连续治疗的重要性。

为了探索OCT形态学指标的变化是否与患者的视力提高存在相关性，本研究以3个月为单位，对视力存在统计学差异的时间段的6项形态学指标的变化量与BCVA的变化量进行相关性分析。结果显示，治疗前与治疗后3个月的△logMAR BCVA与△CMT、△SRFH、△PEDV呈正相关，说明在治疗的前3个月视网膜内液和SRF的吸收及PED的恢复与BCVA有关。这可能因为玻璃体内注射康柏西普可以阻止新生血管的生长，减少渗出、出血，减轻水肿，有效避免由PCV 引起的浆液性或血性SRF、PED及视网膜组织的水肿而导致的含铁血红素对光感受器的毒性刺激、造成光感受器损伤及RPE退化变性，从而稳定或提高视力[27-28]。BCVA改善与中央视网膜厚度减少、视网膜内液和SRF的消退显著相关在Bolz等[29]的研究中也得到了证实。PED是PCV的一种临床特征，然而，PED对PCV视力预后的影响仍存在争议。Freeman等[24]认为，SRF的吸收和视力改善之间没有关系。当然，在已报道PED与视力改善的相关性分析中，绝大多数采用的都是PEDH这项指标。同样地，本研究结果PEDH的变化与BCVA的变化并没有显示存在相关性，但与PEDV变化相关，可能原因为高度、面积并不能完整地表示整个PED病灶的大小，而体积这个三维指标可以完整地描述整个病灶的大小。且既往研究中，多对治疗前与该临床研究结束的时间段(多为6个月或12个月)进行视力变量与形态学变量之间的分析，而本研究为了体现出在BCVA提高最明显的时间段相对应的形态学指标所发挥的作用，选取了以3个月为单元进行比较分析。当然，这项结论还需要进一步前瞻性的研究来证实。

本研究结果表明，3+PRN玻璃体内注射康柏西普可以有效地改善PCV患者的黄斑形态及功能,在治疗的前3个月可以有效地减少视网膜层间液体及SRF，改善BCVA，但PED的恢复比视网膜内液及SRF吸收慢，多在6个月后；且治疗前与治疗后3个月的△CMT、△SRFH、△PEDV与△logMAR BCVA呈正相关，一定程度上可以反映前3个月患者视力的恢复情况。但本研究也有一些局限性，如样本量较小、随访时间较短等，结论还需要进一步大样本、多中心、长期随访的前瞻性研究来验证。