抗病毒药物预防多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米致带状疱疹的系统评价

李 强，魏晓晨，陈 凡

(天津市第一中心医院，天津 300192 )

硼替佐米是第一个用于治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的蛋白酶抑制剂，尤其在治疗复发MM时较传统治疗药物有更加突出的优势[1]。但是有很多临床证据表明，在应用硼替佐米治疗后发生带状疱疹(VZV)的风险会显著增高，这不仅影响患者的生活质量，而且还导致治疗计划的推迟或剂量强度的降低，从而严重影响MM的治疗[1,2]。最近有研究报道,使用抗病毒药物对硼替佐米致VZV有明显的防治作用[3]，但是相关研究大多是小样本试验，质量参差不齐，目前缺乏循证医学依据。因此，本研究采用Meta法系统评价抗病毒药物预防MM患者使用硼替佐米致VZV的疗效，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 计算机检索PubMed、The Cochrane Libraries、CNKI、万方和维普数据库。检索时限从建库到2019年3月。中文检索词：多发性骨髓瘤、带状疱疹、硼替佐米、抗病毒药物、预防、阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦等。英文检索词：multiple myeloma，herpes zoster，varicella zoster virus，bortezomib，antivirals，antiviral drug，prophylaxis，prevent，acyclovir，valacyclovir，penciclovir，famciclovir，etc。

纳入标准：①研究类型为随机对照试验(randomized controlled tries，RCTs)或队列研究，语言限中、英文；②研究对象为MM患者；③对照组接受含硼替佐米的化疗方案，试验组在对照组基础上加用抗病毒药物预防或者两组均接受抗病毒药物预防，但预防方案不同；④结局指标为VZV发生率和疾病完全缓解率。

排除标准：①自身对照试验；②潜在其他病毒感染，例如EB病毒、CMV病毒等；③结局指标无VZV发生率；④数据无法提取。

1.2资料提取及质量评价 由2名研究者按照纳入和排除标准分别独立筛选文献，如有不同意见，通过讨论解决。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版的偏倚风险评价工具评价RCT的方法学质量[4]；采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评价队列研究的方法学质量[5]，从人群选择、组间可比性及结局测量3个方面进行评价，总分为9分，0～4分为低质量，5～9分为高质量。

1.3统计方法 采用Cochrane协作网RevMan 5.3软件进行Meta分析。首先采用χ2检验分析研究间异质性，当P>0.1，I2<50%时，采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型。二分类变量用相对危险度(RR)及其95%CI表示效应量，区间估计和假设检验的结果在森林图中列出。绘制漏斗图来评价纳入文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果 通过计算机及手工初检获得436篇文献，去重后得到187篇。阅读文题及摘要，初步筛选出文献13篇。进一步阅读全文排除不符合纳入标准的文献，最终纳入5篇文献[6-10](3篇队列研究[6-8]、2篇RCT[9,10])，其中3篇英文文献[6-8]，2篇中文文献[9,10]。

2.2研究的基本特征 纳入5个研究[6-10]，共包括患者385例。有1个研究[8]设有两个对照组，对其进行两两拆分。3个研究[6-8]评价阿昔洛韦预防硼替佐米致VZV的疗效；1个研究[9]评价伐昔洛韦的预防疗效；1个研究[10]比较伐昔洛韦间断使用和连续使用的疗效。见表1。

表1 纳入研究的基本情况

注：①VZV发生率；②疾病完全缓解率；B±D：硼替佐米±地塞米松；PTD±A：硼替佐米+地塞米松+沙利度胺±吡柔比星；BD：硼替佐米+地塞米松；BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；VTD：硼替佐米+地塞米松+沙利度胺；PAD：硼替佐米+地塞米松+多柔比星；连续给药：化疗同时口服抗病毒药物，直至硼替佐米所有疗程结束；间断给药：化疗同时口服抗病毒药物，化疗间歇期停药

2.3研究的质量评价 2个RCT[9,10]均提及采用随机分组，但均未描述具体的随机方法、分配隐藏方案及盲法的实施情况。3个队列研究[6-8]的方法学质量评价结果见表2。

表2 纳入队列研究的方法学质量评价

2.4Meta分析结果

2.4.1抗病毒药物与对照组(无任何预防措施)比较

2.4.1.1VZV发生率 共纳入5个研究，包括365例患者。各研究间无统计学异质性(I2=0%)，故采用固定效应模型，结果显示：两组间有统计学差异[RR=0.05, 95%CI(0.01, 0.15)，P<0.000 01]。见图1。

图1 抗病毒药物组与对照组VZV发生率的Meta分析

2.4.1.2疾病完全缓解率 共纳入3个研究，包括162例患者。各研究间无统计学异质性(I2=0%)，故采用固定效应模型，结果显示：两组间无统计学差异[RR=1.08, 95%CI(0.55, 2.10)，P=0.83]。见图2。

图2 抗病毒药物组与对照组疾病完全缓解率的Meta分析

2.4.2亚组分析 低剂量阿昔洛韦(200 mg/d)组与对照组(无任何预防措施)比较。2个研究[6,7]考察了低剂量阿昔洛韦预防硼替佐米致带状疱疹的疗效，共包括203例患者。各研究间无统计学异质性(I2=0%)，故采用固定效应模型，结果显示：两组间有统计学差异[RR=0.04, 95%CI(0.01, 0.23)，P=0.000 2]。见图3。

图3 低剂量阿昔洛韦(200 mg/d)组与对照组VZV发生率的Meta分析

2.4.3伐昔洛韦间断给药与连续给药比较 仅1个研究[10]比较了伐昔洛韦间断给药与连续给药在预防VZV方面的疗效差异，共包括31例患者，结果显示两组患者治疗期间均未出现VZV，表明两种给药方式预防疗效相当。

2.5发表偏倚分析 在以抗病毒药物预防VZV发生率为结局指标的5个研究中，以效应量的标准SE(logRR) 作为纵坐标，以各研究的效应量RR的对数值logRR作为横坐标绘制漏斗图。见图4，可见图形基本对称，提示发表偏倚可能性小。

图4 抗病毒药物预防VZV发生率的漏斗图分析

3 讨论

VZV是与硼替佐米相关的最重要并发症之一[6]。硼替佐米致VZV活化的确切机制目前仍不明确，研究发现，MM患者应用硼替佐米后淋巴细胞亚群的数量和功能发生一系列改变，药物通过阻断NF-κB信号通路使Th1细胞、CD4+T细胞减少，T细胞增生受抑制；其他参与免疫调节、抗原递呈的免疫细胞如CD56+细胞、CD8+细胞数量减少，树突状细胞活性降低。硼替佐米作用下患者的免疫缺陷状态使VZV激活概率随之增高[10]。 患者一旦VZV发病，时常伴有长期的VZV后遗神经痛，这将严重影响患者的生活质量，因此如何有效预防硼替佐米致VZV的发生有重要的临床意义[9]。

本系统评价显示，抗病毒药物能有效降低VZV的发生率，较对照组(非预防组)减少95%，且两组疾病完全缓解率无显著性差异，提示临床在硼替佐米治疗同时加用抗病毒药物能有效预防VZV的发生，且不影响化疗疗效。在安全性上，一方面临床上抗病毒药物引起的神经毒性和肾毒性并不少见；另一方面MM疾病本身及硼替佐米均可导致神经毒性的发生及肾功能损害。此外，对于肾功能损害的MM患者在使用抗病毒药物时可能更容易出现神经毒性，因此长期使用抗病毒药物预防有可能引起严重的肾毒性及神经毒性[11]。由于抗病毒药物的这些不良反应一般都是剂量依赖型的，所以考察低剂量抗病毒药物是否亦能有效预防硼替佐米致VZV的发生成为关键[6]。本研究亚组分析显示，低剂量阿昔洛韦(200 mg/d)能有效降低VZV的发生率，较对照组(非预防组)减少了96%，且纳入文献均报道未出现与阿昔洛韦相关的不良反应，安全性较好。因此提示采用低剂量阿昔洛韦(200 mg/d)既能有效预防VZV的发生，又能使不良反应发生的可能性降至最低。

除此之外，抗病毒药物的给药模式对于MM患者十分重要。目前临床上一般采用连续给药方式，即从硼替佐米化疗开始给予抗病毒药物直至其所有疗程结束。最近有研究报道[10]，正常剂量伐昔洛韦(300 mg/次，q 12 h)间断给药(即化疗同时口服抗病毒药物，化疗间歇期停药)与连续给药在预防VZV发生方面的疗效无显著性差异，两组患者治疗期间均未出现VZV，而间断给药对于患者的依从性和经济性会更好。因此使用抗病毒药物间断给药预防似乎是一种新的尝试。

综上所述，基于现有证据，抗病毒药物能有效预防MM患者使用硼替佐米致VZV的发生，降低VZV的发生率，且不影响化疗疗效。但本研究仍存在局限性，例如研究质量不高，纳入RCT只提及随机，对随机方法、盲法及分配隐藏均未描述；纳入研究样本量不大，可能导致检验效能不足，因此尚需大样本的、多中心、高质量的试验来验证。