药品专利常青化策略及应对之探讨

李蓓 易继明

摘要：药品专利常青化指的是品牌药制药商为了延长其核心药物的专利期或者市场独占期而采取的法律和商业措施，这些措施会阻碍相关仿制药进入市场，使得药品价格居高不下，进而对公共健康产生负面影响。本文采用了比较法研究、案例研究等方法，介绍了国外实践中制药企业常采取的专利常青化策略，以诺华案为例评述了印度法院对次级专利是否具有创新性的判断过程;分析了专利常青化的影响，并对各国对于常青专利的应对措施做了梳理;最后结合我国医药产业的发展现状，从事前和事后两方面，探讨了我国应对常青化专利的态度以及可采取的措施。

关键词：专利常青;次级专利;审查标准;利益平衡

中图分类号：D913.4 文献标志码：A 文章编号：1003-9945（2019）01-0001-10

引言

专利常青化一直是一个富有争议的话题。药品专利持有者常常通过申请无实质性改进的后继专利，来使其原核心药物专利获得额外20年的专利保护期，或者在市场上采取反竞争措施阻碍相关通用药进入市场，从而继续保持其市场独占地位。由于新药研发过程通常需要大量资金投人，并且新药的注册审批需要提交大量临床试验和毒理试验研究数据，通常新药获得上市批准时，其核心药物专利只剩下十年左右的专利保护期，故品牌药企业往往会采取常青化策略来获取额外的垄断利润。但是这些措施会给通用药竞争对手造成潜在损失，進而对其进入市场造成崖动办;同时药价居高不下也会造成公众利益的损害。因此，如何平衡品牌药企业、仿制药企业以及社会公众的利益，在防止常青专利、使仿制药顺利进入市场以平抑药品价格的同时，保持对药品研发创新的激励十分重：要。

一、药品专利常青化概述

药品专利常青化（evergreening）是制药企业常采用的、围绕有利可图的药物分子开发防御专利组合的方法[1]。常青化通常包含各种法律和商业策略，企业会通过发展防御专利组合，如开发新的药物释放形式、新剂量、新的组合或变体，或者采取限制竞争的商业手段，如与仿制药企业达成协议等方法来延长药物的专利生命周期，因此大型制药企业通常称之为“生命周期管理”（lifecycle management）[1]。通过实施这些策略，制药企业可以将其核心专利的保护期延长至20年以上，以便获得更长的市场垄断期。在实践中，仿制药企业有时会对品牌药企业实施的此类策略提起诉讼，但双方之间的法律纠纷经常需要数年时间才能完全得到解决。也就是说仿制药企业在面临常青专利时，需要在等待全部专利到期的延迟风险和提起诉讼的相关成本之间做出选择。

二、药品专利常青化策略现状分析

制药公司常采用的常青化策略有多种，其中最主要的手段也是与专利法关系最密切的手段是围绕其核心药物专利申请次级专利。此外，制药企业还会通过协议、定价等方式，采取一系列的市场手段来延长其产品的市场独占期。下面对制药企业现在多采取的常青化策略进行具体阐述。

（一）围绕单个产品申请次级专利（sec-ondary patent）

1.次级专利杨主

品牌药商围绕具有重要商业价值的核心专利的多个属性申请单独专利是延长其药品市场独占保护期的常用手段。这些属性通常包括药物的包装、剂量、治疗方法、生物标靶、给药系统等，并且近年来，一些公司将人体摄人药物后产生的代谢物也申请了专利，因为这些代谢物具有.实际的治疗效果。次级专利的类型可能是新多晶型物专利、新配方专利、新剂量方案专利、合成专利、代谢物专利等[2]。制药公司通过这些次级专利，围绕核心专利建立起专利丛林，从而尽可能地扩展其专利的商业价值。如辉瑞公司为可以口服的伟哥申请专利的尝试;1991-1992年间，辉瑞获得了一系列用于治疗心绞痛和高血压的化合物专利，而后辉瑞在其发表的论文中指出，其之前获得的专利PDE抑制剂具有治疗阳痿和男性勃起功能障碍（MED）的作用[3];1994年，辉瑞公司就以1991-1992年获得专利的化合物相同的物质申请专利，声称其具有治疗阳痿的作用，并且可以口服;ICOS公司对此提出了质疑，它认为辉瑞公司申请的专利与现有专利相比具有“显而易见性，;辉瑞公司辩称其之前发表的论文中未提出口服给药的治疗方案;虽然最终法院判决辉瑞公司申请的专利不具有创造性，从中也可以看出该公司对于获得新给药方式的次级专利的尝试。

2.“印度诺华”案评述

1995年，印度加入世界贸易组织（WTO），并受到与贸易有关的知识产权的协定（TRIPS）的约束，协议要求WTO所有的成员国实施强有力的知识产权保护制度。2005年，印度通过了一些修正案来履行TRIPS协议更高的知识产权要求，其中专利法第3（d）条规定了不能授予专利的几类情形：仅仅发现一种已知物质的新剂型并且该剂型不会导致已知物质功效的提升;或者仅仅发现了已知物质的新性质或新用途;或者仅仅发现了已知工艺、机械或者装置的用途，除非该工艺可以产生一种新产品或者至少运用一种新反应物。该条款意图通过设定严格的可专利性标准来阻止常青化专利。

2013年4月1日，印度最高法院维持了拒绝诺华公司在印度申请为格列卫申请专利的判决，理由是该专利不符合印度专利法第3（d）条的要求。案件经过如下：1993年，诺华公司在美国以及其他一些国家为伊马替尼（imatinib）的游离碱形式申请了专利，FDA批准了该药物作为抗癌药物使用，以“格列卫”（Gleevec）在市场上销售，用于治疗慢性粒细胞白血病。但其在印度并未获得专利，因为印度在加入Trips协议前不授予药品专利，并且也不保护1995年之前申请的专利。之后，诺华公司对原来的化合物进行了改进，最终确定了甲磺酸伊马替尼的β结晶形式（be-to crystalline form of imatinib mesylate）并用于生产格列卫冈。在没有核心专利的情况下，格列卫在印度唯一可能获得的保护便是通过申请涵盖基本分子替代结构形式的次级专利。故1998年，在印度加人世界贸易组织后，诺华公司在印度提交了伊马替尼的β结晶形式的专利，明确将其应用于格列卫以及该药品的其他固体形式。2005年专利法修正案通过后，印度专利审查员首次审查了诺华公司的申请，并以其专利缺乏新颖性和具有非显而易见性拒绝了其申请问。而后诺华公司在印度提起了上诉，此案交由新成立的知识产权上诉委员会（IPAB）来处理，该委员会认为格列卫满足了专利法上关于新颖性和非显而易见性的要求，但其不符合第3（d）条，不能获得专利保护。诺华公司上诉至了印度最高法院，它认为，β结晶形式是基础药物甲磺酸伊马替尼的一种多晶型物，与原药物相比后者具有更强的功效，包括更优的流动性、更好的热力学稳定性、更低的吸湿性以及更高的生物利用度[6]。

在对诺华公司提交的专利申请进行审查时，最高法院主要从申请专利的药物是否属于“已知化合物”和是否具有“增强的功效”进行了说明。首先，法院指出，非结晶的甲磺酸伊马替尼是β结晶形式之前阶段的物质[7]。倘若“已知化合物”是紧接在申请专利的药物之前产生的物质，并且该物质是生产申请专利的药物的一个阶段，法院接下来应确定如何删除一个或更多个阶段从而对二者进行比较。但对此法院保持了沉默，其暗示了基于第3（d）条的分析，“已知物质”可能是非结晶形式的甲磺酸伊马替尼，但其跳过了对于β结晶形式和游离碱形式药物的功效比较，因为该比较是诺华公司提出申请的基础[no

对于申请专利的药物是否“增强了已知功效”，法院认为，依照专利法第3（d）条，功效测试应主要考虑产品的功能或效用，对于声称可以治疗疾病的药物，其“功效”只能是其“疗效”，法院将其定义为“治疗效果”[8]。在诺华公司声称的改进中、如流动性、热力学稳定性等，只有生物利用度可能与疗效相关。但法院认为，诺华公司并未证明β结晶形式的甲磺酸伊马替尼相较于其游离碱形式有更高的生物利用度[8]。故最高法院最终以其申请的专利未满足第3（d）条为由，驳回了诺华公司的专利申请。

诺华案后，一些发展中国家也开始试图建立像第3（d）条的更加严格的专利标准，以减少常青药物专利，如南非在其知识产权政策草案中就提出了要建立更严格的专利标准和专利异议机制。不少人士认为，国家应将公众利益置于公共卫生的首位，政府应进一步提高知识产权标准，减少常青化药品，以对抗大型药企的压榨。但同时也有人士担心，诺华案的判决会使许多跨国公司质疑其是否能在印度获得药品专利，从而可能使其放弃向印度市场引入新产品或者放弃在印度的投资;同时，该判决也不易于药品创新的发展，会阻碍新药的研发，从而可能损害其本国刚刚开始投资于自己的研究和开发的国内制药公司[9]。

（二）其他常青化手段

1.品牌迁移

一些制药企业为了延长其产品的生命周期，在其品牌产品的专利即将到期时，推出其品牌药的后继产品来吸引消费者的注Vol.如Astra Zeneca在奥美拉唑产品专利即将到期前，将消费者的注意力转向其后继产品埃索美拉唑上，从而实现品牌迁移，延长产品的市场独占期[1]。但有研究人员对奥美拉陛和埃索美拉唑的治疗效果进行了分析研究，发现两倍剂量的埃索美拉唑確实比标准剂量的奥美拉唑控制胃酸的效果更好一些，但优势并不显著，同剂量的两种药物治疗效果基本无差别[1]]。同时，为使得后继药物可以继承原药物的市场，制药公司需要投人大量的资金和人力，在专利到期前向患者推销接替药物，从而后继药品在核心专利到期后能够继续占据市场。

2.与仿制药企业达成协议

品牌药企业可以与仿制药企业达成协议，从而在一段时间内推迟或者阻止仿制药的上市。这种反竞争做法被品牌药公司广泛采用，这些公司通常会与通用药公司达成和解协议，如“延迟付款协议”，其中品牌药企业会支付给通用药企业一笔巨额款项，来换取其在特定的一段时间内不销售其仿制药[12]。

2001年，美国一家消费者团体联盟NEW YORK向联邦法院起诉了Zeneca Inc，AstraZeneca PLC和Barr Laboratories三家公司，宣称其通过协议人为地增加了治疗乳腺癌的药物他莫昔芬的成本[13]。1993年，Zeneca与Barr达成协议，Barr同意放弃对Zeneca提出的专利挑战，作为交换，Zeneca分别向Barr公司和该公司的原材料供应商支付2100万美元;并且Zeneca还向Barr公司提供其制造的他莫昔芬，并允许其以原研药的折扣价销售[14]。并且据诉讼项目组表示，Barr所销售的仿制药仅比其品牌药低5%，而典型情况下，仿制药价格应比品牌药低35%至80%。过高的通用药定价严重增加了消费者的医疗成本。据FTC的一项调查，诸如此类反竞争的协议每年大约造成了35亿美元的药品成本上涨，给消费者造成了很大的损失。

3.防御性定价

防御性定价是品牌药企业与通用药企业在市场中进行良性竞争的一种方式。通用药企业在开始进入市场时通常会一低于品牌药25%的价格销售，在之后的两年，通用药价格平均会比品牌药低40%[12]。同时，通用药企业在进入市场第一年会获得30%的市场份额，在后两年获得45%的市场份额[15]。故为了与之竞争，创新药企业通常会采取一些措施，如降低自身药价与通用药公司保持一致，或者在市场中引入改进药物，使市场上的通用药落后一代。凭借强大的品牌形象，这些措施可以提高制药公司的短期盈利能力。同时，一些创新公司也会在市场上推行其品牌药物的授权仿制药，从而阻止仿制药生产商进入市场。总之，防御性定价属于一种良性的竞争方式，有证据表明消费者通常也能从中获益。

4.处方药向非处方药转换

药品的转换方式通常有两种，通过"OTC药物审查”或者制造商向最初的新药申请中提出额外信息[12]。OTC（over-the-counter）是一种标签，证明药品属于可以在没有专业监督的情况下安全的销售和使用的药物。原则上，一种药物成分获得专利后首先会以处方药进行销售，经过足够长时间的使用后，制药商可以向FDA提交NDA（新药申请）或者ANDA（简略新药申请），然后FDA会考虑是否可以将其用作OTC。不少企业会在药品的市场独占期到期前，推出其专利药的OTC版本，从而促使消费者从使用药品的早期处方转而使用新处方，削弱消费者对通用版本旧处方的市场需求，以便在未来的竞争中建立起OTC市场地位，延长其药品垄断期。

5.建立通用子公司

品牌药公司在相关通用药出现前，在各通用药领域建立子公司。近年来，不少大型制药公司采用开展仿制药业务来扩展整体的商业模式。该战略主要的考虑因素包括：仿制药公司的特许权使用费与原始品牌药的收入损失的平衡，以及授权仿制药可以多大程度上阻碍其他仿制药进入通用市场[16]。所采取的策略主要有三种：授权仿制药，出售新兴市场品牌仿制药以及建立成熟的仿制药部门。现如今，已有不少品牌药企业将其通用子公司剥离，或将其作为独立的业务运营。据调查，2013年全球处方药收入最高的12家制药公司中仅有两家没有主动采用上述策略，诺华公司更是通过其仿制药子公司Sandoz在一年中获得了75亿美元的销售额[12]。

6.通用药企业之间达成不健康协议

在美国联邦贸易委员会（FTC）指控Mylan實验室一案中，FTC与一些州控告Mylan和其他公司试图垄断井通过捆绑两个广泛应用于抗焦虑药品的关键成分的供应来消除Mylan的竞争协议。该公司于1997年与劳拉西泮和氯氮平最大的原料供应商签订了独家许可协议，从而获得这些原料在美国的独家供应权。FTC宣称其行为大幅提高了零售商、批发商以及其他客户的成本价格，使得药品价格大幅度增长，因而FTC依照药价上涨而估计的Mylan的获利，对其判处了不少于1.2亿美元的罚款。

7.捆绑

品牌药厂商有时会将一种专利即将到期的药物与另一种品牌药结合，用一种药品治疗两种伴随疾病。该药品故而可以成为超越仿制药的特殊存在[17]。同时，公司也可以将配方进行组合或者生产其现有药物的缓释形式，从而获得新的专利。这些组合专利可以在原药品专利到期后与进入商场的仿制药竞争。在“Efexor”一案中，药物文法拉辛有很强的副作用，但它的延长释放版本（Efexor-XR）可以降低该药物的副作用，专利局为文法拉辛延长释放版本授予了专利权，结果导致该项通用药延迟上市两年半，最终专利局以其不具备显而易见性宣布了其无效[18]。

（三）药品专利常青化的影响

从功利主义理论来看，为了促进有价值的智力成果的创造，需要将这些成果的财产权赋予劳动者[19]。即知识产权的正当性来自为有价值的创造提供激励，而专利常青化的做法明显不符合知识产权法的预期目的。专利权人通过利用现有法规，将仅进行了微小改变、不具有创新价值的发明申请为专利，从而获得超出其专利保护期的市场垄断期间。这种常青化做法显然有悖于专利法的精神，并且仿制药无法进入市场，品牌药公司可以长期维持较高的垄断价格，无疑使社会成本大幅增加[20]。此外，利用市场手段和垄断地位，将仿制药排除在市场之外的行为不仅违背了消费者的利益，也具有反竞争性。

1.仿制药企业

对于医药市场以仿制药为主的国家，特别是欠发达国家，生产昂贵专利药品的仿制药对于公共健康的发展至关重要。在这些地区，拥有优质资源的大型制药企业经常依靠诉讼来延长药品的市场独占期，当这些制药企业试图通过常青化专利延长其市场垄断、起诉计划进入市场的仿制药企业时，由于诉讼所涉及的沉重成本，当地较小的仿制药企业往往在诉讼中处于劣势，因此受到阻碍。此外，即使仿制药企业对试图常青化的专利提出了挑战，其之后的专利诉讼也需要耗费大量时间与资源。不少国家建立了专利声明制度，即仿制药申请人在向药品注册审批部门提交仿制药注册申请时，应做出相应的不侵权声明，并通知专利权人，专利权人可在一定期限内向法院提起诉讼。尽管在诉讼期间一般不停止审评，诉讼本身也会耗费大量时间，并且一些国家还规定了遏制期，如美国和加拿大，分别规定了30个月和24个月的遏制期，在此期间药品审评部门不会颁发仿制药上市批件。这意味着品牌制造商获得了更长的市场垄断时间。

2.品牌药企业

品牌药企业在药物研发过程中投人了大量资金，故在药品上市后，这些公司期待通过销售药品回收大额成本并获得相应利润，专利与市场独占保护期给它们提供了充分的机会。一旦仿制药进入市场，品牌药价将会大幅下降，故这些制药企业常常利用低质量的次级专利，通过诉讼或者利用市场资源采取非正当的市场手段来扩大这种垄断。通过采取这些常青化策略，制药企业往往可以获得超出其专利保护期的高额利润，虽然这些措施大多符合法律规定，但其无疑破坏了良性竞争，违背了专利法的精神，同时也侵犯了仿制药企业和消费者的利益。随着各国对于常青化专利监管的提升以及更加严格的专利审查标准的确立，品牌药企业企图常青化其核心专利将会受到更多限制。

3.消费者

常青化策略的实施将会导致通用药延迟进入市场，最终的受害者无疑是消费者。据统计，倘若市场中存在5到6家相互竞争的通用药制造商，消费者的药品支出可以减少70-80%。但当仿制药企业无法进人市场时，患者也被剥夺了选择权，只能坚持使用价格高昂的品牌药。所以专利常青化策略的实施，会给消费者带来极大的不公正，品牌药企业仅对其核心药物做出了几乎不具有任何创造性价值的改变而获得专利，这种后继专利却使得消费者不得不继续承担昂贵的药价。因此，当消费者本应可以获得较低价格的通用药时，却只能被迫继续通过购买高价药物服务于制药公司的利益。

三、应对药品常青化专利的策略研究

对于涉嫌常青化尝试的次级专利，不少国家都采取了一定的防御手段。

美国主要通过药品专利链接制度中关于专利挑战的规定来减少低质量专利，并且还通过实施医疗保险福利计划减轻了国民的医疗压力。美国在1984年《卡法尔一哈里斯修正案》（Hatch-Waxman法案）中规定了专利挑战和首仿药激励制度。根据该法案，在药品专利到期前，仿制药申请人可以向FDA做出第IV项专利声明，即声明“相关专利无效或者制造、使用或销售提交申请的仿制药不会造成侵权”[2]]。同时，通过专利挑战并获得FDA上市批准的仿制药可以获得180天的市场独占期。此项规定是为了有效链接专利药的到期与仿制药的上市，同时也使通用药企业能够挑战没有显而易见提升的药品专利，加速仿制药的上市，提升品牌药的整体质量。同时，美国联邦贸易委员会（Federal Trade Commission，简称FTC）建议每种产品只允许一种针对潜在通用市场进入者的“常青化”禁令。并且于2003年，美国依照医疗保险处方药物改进和现代化法案（Medicare Prescription Drug Im-provement and Modernisation Act，简称MMA），实施了该变革，并实施了医疗保险福利计划，用财政费用给予本国65岁以上的老人药物福利补贴，阻止美国医疗保险机构代表多家先进医疗服务企业与药品公司进行药价谈判。此举一定程度上减轻了国民的医疗负担，对平衡消费者与品牌药企业之间的利益具有一定作用。

加拿大、澳大利亚和韩国关于专利常青化的法规都是在贸易协定的基础上建立的。1993年，加拿大依照北美自由贸易协定（NAFTA）建立了合规通知（No-tice Of Compliance，简称NOC）和药品专利链接制度，该法规由加拿大工业部制定并由专利药品办公室和联络处管理。该法规要求卫生部长负责维护专利登记，包括管理记录NOC批准药物的专利清单，添加或者删除专利登记簿中的药品信息。每个专利清单均需要经过专利药品联络办公室（Office of PatentedMedicines and Liaison）审核，包括所涉药物是否属于常青化尝试[22]、加拿大政府认为，品牌药企业滥用专利制度延长市场独占期，不仅损害了加拿大的仿制药产业，使得公众不得不支付高额药价，同时不必要的法庭纠纷也给政府和保险公司带来了巨大损失[23]。2006年10月，加拿大颁布了新的法规来对规制企业的常青化行为，该法规规定，在仿制药提交了药品注册申请后，相关药品的品牌药企业提交的任何新专利均不被纳入NOC法规流程;并且，该法规还规定，任何不具有直接治疗应用的专利（如工艺或中间体专利）不能用于阻碍或者推迟通用药品的审批。同时，为了帮助品牌药企业回收药品研发成本，加拿大还授予药品专利8年的数据独占保护期，以促进药品专利持有人减少常青化策略的使用。

在AUSFTA（澳大利亚—美国自由贸易协定）签订之前，澳大利亚并未对药品专利常青化行为有过多关注。而2004年后，澳大利亚与美国意图签订AUS-FTA，其中第17.10.4条涉及到了品牌药公司有权通知其他通用药公司，并且在出于质量和安全原因阻止通用药在市场上营销。此规定引起了一些澳大利亚联邦参议院议员的忧虑，他们担心该条款会被跨国药品公司用来阻碍仿制药上市[24]。但履行该条义务是AUSFTA生效的要求，故而后，澳大利亚修订了1989年颁布的“治疗用品法”（Therapeutic Goods Act 1989（Cth）），新增法规的第26B条规定了，申请人在进行药品注册申请时，应证明其药品不会侵犯现有专利或者其已经通知了相关专利的持有人。修正案的第26C条和26D条属于反常青化条款，旨在防止品牌药企业通过诉讼或申请禁令阻碍或者拖延仿制药上市。其中第26C条规定了，一个持有依照第26B条获得的证书的通用药企业，当一个药品专利持有人向法院起诉它时，其必须证明诉讼的提起是基于善意，公司对于诉讼的成功具有合理的期待且在诉讼过程中不会采用不合理的方式拖延诉讼进程;第26D条规定了，专利持有人通过申请禁令来阻碍仿制药上市必须经过政府的许可。

美国在与韩国签订的“韩美自由贸易协定”（KORUSFTA）中也有类似于澳大利亚的规定。其中第18.9.4条规定了作为批准药品销售的条件，利用他人提供的药品安全性和有效性数据作为申请上市许可证据的一方，必须在规定的专利通知期限内，通知批准机关涵盖相关药品或者获得批准使用的方法;并且，在该期限内，未经专利权人同意或者默许，批准机关应在其审批过程中采取一定措施以防止申请人销售使用通过涵盖相关药品或者获得批准使用的方法获得的产品[25]。上述规定使得批准机关可以在第一时间获知药品安全性和有效性数据的使用信息，而无需通过通知专利权人来获得，便于创建已批准药物清单。同时该协定还建议建立一个监管机构来筛出属于“常青化”尝试的专利。

此外，为了帮助制药企业回收医药研发的巨额投人，一些国家，如美国、日本、韩国、澳大利亚等也有关于延长药品专利期限的规定。根据美国专利法，未到专利期、未依照本法延长专利期限并且获得了FDA的上市许可审批的专利，可以申请延长专利保护期5年，最长不可超过上市之日起14年。此类规定延长了新药上市后的市场独占期，一定程度上帮助了企业回收研发成本，削弱了其采取常青化策略的动机。

四、药品专利常青化对我国的启示

近年来，我国医药产业发展迅速，医药产业總产值巨大，已成为世界第二大药物市场。但我国现阶段仍属于以仿制药为主的国家，仿制药占医药市场90%以上的份额，我国属于医药制造大国，但非医药创新强国。为了促进我国的医药创新，近年来中央加大了对医药技术研发的投资，海外回归的医药科研团队以及跨国医药企业增多，新药申报逐步增长。同时，我国正着手建立和完善药品专利链接制度，解决仿制药注册积压问题，推进仿制药质量和疗效一致性评价，仿制药产业正蓬勃、良性发展;并且大量国外药物专利即将到期，为我国生产相关仿制药、降低药价，提高居民药品可及性提供了机会。因此，现阶段协调新药创新与仿制药发展、平衡专利权人与社会公众利益至关重要。

药品专利常青化问题涉及到多方利益，解决该问题涉及到如何将没有实质改进的次级专利排除在专利药之外、如何区分增量创新和常青化尝试、以及如何监管和治理企业采取的常青化措施等。这些问题在我国并未引起太多关注，但是从长远看来，如何看待和解决专利常青问题，关系到我国创新药业与仿制药业的发展。

（一）专利审查标准之设立一关于增量创新与常青化专利

采取更严格的专利审查标准是排除常青化专利的一个有效举措，但这个标准该如何设立需要进一步的思考。

首先，任何给定的药物都可能成为多项可专利主题，包括核心药物专利和多项次级专利[26]。许多制药公司通过获得有关活性成分的新配方、剂量、新用途或者使用方法以及合成或制造的新工艺来获得药品的次级专利。但在实践中，这些次级专利是属于增量创新（incremental innovation）还是常青化尝试有些时候并不容易判断，特别是当后继专利提升了药物的生物利用度，即药物吸收率的时候[27]。常青化专利通常被认为是不具有进步、不值得专利保护的专利，其与增量创新之间是存在区别的，对于后者是否应该予以专利保护学界一直存在着争议[28]。表面看来，两者可能非常相似且仅有模糊的界限，但是渐进性创新通常被视作开发具有突破性药物的基石，但常青化专利仅仅会阻碍仿制药的上市吸勿。

因此，我们需要一个强有力的专利保护制度，它可以清楚地区分无意义的专利和增量发明，这将有利于结束常青专利。尽管常青专利有违仿制药企业和公共利益，在原有基础上进行改进的增量专利对于促进新药发展却有着重要作用。对于正在发展新药产业的发展中国家而言，企业所研发的新药大多属于增量创新，因为对于起步较晚的药品研发企业来说，完全创新基本是不可能的，它需要企业投人大量的资金和时间，所以增量创新是它们进入创新体系的人口[29]。印度和巴西是针对次级专利进行了相关立法的两个国家。印度专利法第3（d）条，明确将没有显著功效提升以及已知物质的新用途等专利排除在外。巴西则采取了更为严苛的审查方式，将许多次级专利排除了专利体系外。

巴西起初建立了药品专利的双重审查标准，即药物经巴西国家工业产权局（INPI）批准后，需将相关材料移送卫生监督局（ANVISA）进行审查，只经其审查后才能授予专利。该制度的主要目标是通过严格的审查标准来减少次级专利数量，从而控制有效控制药品价格。ANVISA对次级专利采取了是十分消极的态度，认为它们是对公共资源的消耗，而非对原有药物的提升。其官员认为，尽管研究现有药物的替代分子形式、新配方以及新用途本身并没有错，但它们大多数都是显而易见和缺乏创造性的，而现有药物的新用途则缺乏新颖性[29]。故在审查中严格应用可专利性标准，可以最大限度的减少次级专利的授权量，排除基础药物专利的延伸，从而保护稀缺的公共资源。但这种做法引起了当地许多制药企业的不满，随着当地新药市场的发展，越来越多的企业对增量创新产生了兴趣，这些企业有不少由私人团队构成，开发次级专利是符合他们兴趣和能力的选择。但巴西制药企业的申请由于严格的审查标准遭到了拒绝，ANVISA的审查态度在其国内引起了激烈争论。

与巴西相似，我国新药研发公司也大多由海外归来的研发团队，或者中外跨国团队构成，其中包括不少起步不久的小型药品研发公司，与国外大型制药企业相比，这些企业拥有有限的研发资金和人员，相比开发全新药物，增量创新更适合这些企业的研究和发展，增量专利的开发也是我国新药的研发趋势。倘若像印度和巴西采取十分严格的审查标准，几乎完全将次级专利排除在外，会使得我国新药研发更加困难，也使得新企业起步艰难，故授予更多的增量创新专利更符合我国制药公司的利益[30]。同时，增量专利的增多也符合全球医药产业的发展趋势，从全球来看，近年来全球医药产业增量专利数量也正显著提升，故次级药品专利不应被排除在专利体系之外。

故专利审查标准应如何设定，才能即保护我国制药企业开发有价值的次级专利，又将无实质性进步的常青专利排除在外是我国现在和未来值得思考的一个重要问题。目前，在我国专利实践中，化合物改盐、已知化合物的新用途以及合成物均属于可专利范畴。这些专利有很大风险被制药企业用来申请核心专利的常青化次级专利，阻碍我国相关仿制药的上市。对比其他国家的做法，印度、巴西等发展中国家为保护本国仿制药企业的发展，大多将多数次级专利排除在专利保护之外;美国明确了在其登记和公开药品专利的桔皮书中，排除包装、中间物和代谢体专利，在药品数据独占保护中排除现有药物的改盐、酯、溶剂化合物、多晶型以及其他非共价键衍生物;欧洲则只对包含安全性与有效性和已批准的药品成分有明显不同的盐、酯、醚、同分异构体及其混合物、复合物或者衍生物授予专利[3]]。由此看来，我国立法上目前缺乏对于药物专利明确和严格的审查标准。在司法层面上，根据《最高人民法院关于审理专利纠纷案件适用法律问题的若干规定》（2015年修改）第17条和《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》第7条第2款，在专利无效与专利侵权诉讼程序中，法院对于权利要求的解释采用的是有限制的“等同原则”[32]。此标准将未落人现有专利权利要求字面范围的专利也列人到了侵权和无效专利的审查范围，可以用于通过诉讼事后狙击常青专利。但如前文所述，医药专利本身具有多种类型，倘若法律可以明确对于不同药物种类的审查标准，也可以为司法实践提供可靠的支持。

因此，为了实现我国仿制药产业与新药产业的发展，我们需要建立宽严并济、明确有力的药品可专利性标准，并且在司法实践中积累经验，不断审查现行规则，以消除破坏合法知识产权与降低药价的仿制药之间脆弱平衡的漏洞。

（二）药品专利链接制度一事后挑战

通过专利诉讼来推翻次级专利也是打击专利常青化的一个事后方法，如前文所述，美国药品专利链接制度中的专利挑战，为仿制药企业推翻先前的次级专利提供了机会。仿制药企业在专利到期前便可向FDA提交简要新药申请（ANDA），作出相关专利无效或者不侵权声明并通知药品专利持有.人，并且专利挑战成功者还可以获得1$0天的市场独占期奖励。

我国自2002年《药品注册管理办法（试行）》首次将药品注册与药品专利联系在一起之后，相继出台了不少包含药品注册申请、专利声明Bolar例外等与药品专利链接制度有关的制度的法律文件，2017年两厅又联合印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，明确提出要建立药品专利链接制度。该意见中规定了仿制药注册过程中专利纠纷的解决方式，即仿制藥申请人在进行注册申请时需要作出专利声明并通知专利权人，双方可就之间的纠纷向法院起诉。此项规定给仿制药企业挑战常青化专利提供了机会。但是，与美国不同，在我国专利无效与专利侵权适用不同的处理程序，这就导致了解决仿制药企业与药品专利权人之间的纠纷可能需要耗费更长时间。倘若专利权人起诉仿制药申请人专利侵权，后者若想无效前者的专利需向专利复审委提出申请，法院无法直接处理二者，并且如若双方对复审委的决定有争议还可向法院起诉。故不同处理程序会导致诉讼需要花费大量时间;同时，次级专利持有人也可以利用诉讼来拖延仿制药上市。因此，依照现有制度，在我国专利挑战可能难以成为非常有效的应对常青化专利的方法。

但药品专利链接制度的其他方面也可以对减少常青化专利起到一些辅助作用。首先，2017年的《意见》指出，构建药品专利链接制度要着手建立上市药品目录集，详细记录批准上市的新药的有效成分、剂型、规格、专利持有人等信息并予以公开，若该目录集可以公示权威、完备的药品专利信息，将会为相关部门以及仿制药申请人对企图常青化的次级专利的发现和检查提供便利。

此外，藥品数据独占保护期制度和专利补偿制度可以帮助制药企业延长药品市场独占期、回收高额研发资金并获得相应利润，对制药公司利益的保护可以一定程度上缓解其采取常青化策略谋取利益。

（三）总结

总而言之，在解决药品专利常青化问题时，在审查中引入“先发制人”机制，确立更加严格、明确以及可行性高的药品专利审查标准，而不是依靠授权后的诉讼来剔除低质量的专利，能够最大限度地减少无价值的次级专利的授予。同时，除了建立强有力的专利保护制度，我们还应关注国外有关药品专利常青的动态以及专利权人可实施的常青策略，观察和总结其他国家应对专利常青的方法、经验和教训，以使如若未来发生此类案件，法院可以迅速进行判断并找到应对之法。

结语

专利常青化是药品专利权人利用现有专利相关制度的漏洞以及其市场地位进行的权利的滥用以及不公平竞争。这些策略被品牌药公司广泛使用，来为仿制药企业进入市场制造障碍，因为一旦相关仿制药进入市场，品牌药价格就会大幅下降，故仿制药是帮助公众以经济实惠的价格获得安全有效的药物的重要手段。发展中国家需要建立和发展有效的机制来应对专利持有人的常青措施。加强药品知识产权保护，提高药品专利审查标准是有效解决专利常青化问题的重要举措。同时，对于中国等发展中国家而言，发展本国新药产业同样至关重要，在此阶段我国主要的新药创新均属于增量创新。故在构建药品专利审查标准是还应考虑到本地制药企业的情况，在剔除常青化专利的同时，保护在原有药物专利基础上做出突破的次级专利。政府也可推出税收激励、资金扶持等政策，在保障仿制药顺利进入市场的同时，激励企业进行创新，平衡新药创新与仿制药进入市场，在市场上推出具有成本效益的产品，从而使大众受益。随着更加严格的知识产权标准在世界范围内的确立，许多常青化专利将被取消，仿制药产业未来的发展更加值得期待。

参考文献：

[1]Inderjit Singh Bansal，Deeptymaya Sahu，Gautam Bakshi，Sukhjeet Singh.Evergreening A Controversial Issue inPharma Milieu[J].Journal of Intellectual Property Rights，2009，14（4）.

[2]GauravDwivedi，SharanabasavaHallihosur，LathaRangan.Evergreening：A deceptive device in patent rights [J].Technology in Society，2010，22（4）：324-330.

[3]Richard A.Castellano.Patent Law for New Medical Usesof Known Compounds and Pfizer's Viagra Patent [J].IDEA-The Intellectual Property Law Review，2005，46（2）：283-315.

[4]Saby Ghosray.3（d）View of India's Patent Law：Social Jus-tice Aspiration Meets Property Rights in Novartis v.Unionof India&Others[J].The John Marshall Review of Intel-lectual Property Law，2014（13）：721-759.

[5]Shamnad Basheer.First Mailbox Opposition（Gleevec）De-cided in India.From SpicyIP，11 March，2006 http：//spicyip.com/2006103/first -mailbox -opposition -gleevec.html.

[6]Thamaray Govender，Danie Dohmen.Novartis A.G.V U-nion of India-The Gleevec Case and Evergreening，10November，2013，https：l/www.lexology：comJlibrary/detail.aspxg=97441a81-627b-43aa-a8ee-bf2522339cf0.

[7]Novartis AG v.Union of India，2007 A.I.R.24759（2013）（Madras H.C.）.

[8]Novartis AG vs Union of India&Ors on 1 April，2013.

[9]William J.Bennett.Indian Pharmaceutical Patent Law andthe Effects of Novartis AG v.Union of India[J].Washing-ton University Global Studies，aw Review，2014（13）：535-557.

[10]Michael Enzo Furrow.Pharmaceutical Patent Life-CycleManagement after KSR v.Teleflex[J].Food and Drug LawJournal，2008（63）：275-320.

[1]]Kerstin Rohss，G6ran Hasselgren，Hans Hedenstr6m.Ef-fect of Esomeprazole 40 mg vs Omeprazole 40 mg on 24-Hour Intragastric pH in Patients with Symptoms of Gas-troesophageal Reflux Disease [J].Digestive Diseases andSciences，2002，47（5）：954-958.

[12]Shuchi Midha.Strategies for drug patent ever-greening inthe pharmaceutical industry [J].International Journal ofPharmaceutical Sciences and Business Management，2015，3（3）.

[13]Lawsuit filed over tamoxifen，Deseret News Business，May10，2001，https：//www.deseretnews.com/article/841973/Law-suit-filed-over-tamoxifen.html

[14]Joblove v.Barr Labs.，Inc.（In re Tamoxifen Citrate An-titrust Litig.），Docket No.03-7641.

[15]European Commission DG Competition Staff Working Pa-per，Pharmaceutical Sector Inquiry Preliminary Report，28November 2008，Retrieved from http：//ec.europa.eulcom-petition/sectors/pharmaceuticals/inquiry/preliminary-re-port.

[16]Dennis Z.Kvesic.Marketing Strategy Product lifecyclemanagement：marketing strategies for the pharmaceuticalindustry[J].

Journal of Medical Marketing：Device，Diagnostic and Phar-maceutical Marketing，2008，8（4）：293-301.

[17]Kupecz A，Simmons&Simmons，E.SPCs covering com-bination products current validity issues across Europe？Retrieved from http：//www.eplawpatentblog.com/2010TApril/spc% 20article% 20eplaw% 20blog% 20final% 20with%20refs.

[18]Sigma Pharmaceuticals（Australia）Pty Ltd v Wyeth [2011]FCAFC 132（28 October 2011）.

[19]崔国斌.专利法：原理与案例IM].北京：北京大学出版社，2016.

[20]V.Sasirekba.Ethically Practiced Unethical Strategies InPharma Industry Whom to be blamed [J].InternationalJournal of Research Granthaalayah，2018，6（2）：32-45.

[2]]Drug Price Competition and Patent Term Restoration Actof 1984，Sec.101 vii.

[22]Thomas A Faunce，Joel Lexchin.'Linkage' pharmaceuti-cal evergreening in Canada and Australia[J].Australia andNew Zealand Health Policy，2007，4（8）.

[23]Suzanne Marie Porter，Canadian Generic PharmaceuticalAssociation：The patented medicines（notice of compli-ance）regulations，多倫多大学法学院硕士学位论文.

[24]National Institute for Health Care Management：ChangingPatterns of Pharmaceutical Innovation.Research Report.2002，For a good discussion on evergreening techniquesand the Hatch-Waxman law.

[25]Office of the US Trade Representative：Proposed text：US -Korea Free Trade Agreement，http：//www：ustrgov/Trade AgreementsMilaterallRepublic of Korea-FTA/Draft_Text/Seetion_Index.html.

[26]Rhaven N.Sampat，Kenneth C，Shadlen.TRIPS imple-mentation and secondary pharmaceutical patenting inbrazil and India [J].Studies in Comparative InternationalDevelbpment，2015，50（2）：228-257.

[27]Jodie Uu.Compulsory Licensing and Anti-Evergreening：Interpreting the TRIPS Flexibilities in Sections 84 and 3（d）of the Indian Patents Act[J].Harvard InternationalLawJourna，2015，56（1）.

[28]CompareAlbertI.Werthemer&ThomasM.Santella，Pharma-tcoevolutian：TheBenefitsofIneremental Innovation，8（IPNWorking Paper on Intellectual Property，Innovation andHealth，2005）with Kapezyn-ski，supra note 7，at 1577.转引自Jodie Liu.Compulsory Licensing and Anti-Ever-greening：Interpreting the TRIPS Flexiblities in Sections84 and 3（d）of the Indian Patents ACt[J].Harvard Interns-tional Law Journa，2015，56（1）：.

[29]Kenneth C.Shadlen.The Political Contradictions of Incre-mental Innovation：Lessons from Pharmaceutical PatentExamination.in Brazil[J].Politics&Society，2011，39（2）.

[30]42家典型的创新塑医药企，http：//xueqiu.com/1762274635/57461222.

[3]]WHO.Protection of data submitted for the registration ofplimma-ceuticals：implementing the standards of the tripsagreement[EB/OL][2010-10-20].http：//www.who.int/medicines/areas/policy/protection of data.pdf.转引自刘金洁.完善中国药品数据保护的研究[J].中国新药杂志，2012，21（1）：6-9.

[32]李晓秋.常青药品专利的司法控制加拿大礼来案评析及其镜鉴[J].知识产权，2015（10）：130-135.