天然多糖对肠道菌群调节作用的研究进展

苗晶囡 邱军强 李海霞 余邦良 周丹 吴良 徐丹 张华 韩伟

摘 要：综述了天然多糖对肠道菌群调节作用的研究现状，为天然多糖对肠道菌群调节的深入研究提供科学依据。

关键词：多糖;肠道菌群;生物活性

天然多糖具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗凝血、抗辐射、降血糖等多种生物活性[1-3]。近年来，研究表明，多糖发挥多种生物活性可能与其調节肠道菌群密切相关[4-5]。研究认为，由于机体缺乏多糖水解酶，经口服给予的多糖大多数均不能被人体直接消化和吸收，而机体内的肠道菌群在多糖的吸收过程中发挥重要作用，一方面肠道菌群能够对多糖进行降解，生成一些单糖，从而促进机体对其吸收和利用，同时还能产生具有一定生物活性的代谢产物，如短链脂肪酸，另一方面，多糖能够直接通过调节肠道菌群的比例，来增加有益菌的数量，降低有害菌的数量，从而达到改善机体的生理水平，治疗某些疾病的作用。例如桑葚果胶多糖能够促进益生菌多形拟杆菌的增殖[6]。研究表明，大多数的细菌（超过70%）主要存在于人体的胃肠道内，这些细菌的种类达到了1 000种以上[7-8]。肠道菌群能够影响机体生理学的多个方面，包括饮食、维生素的产生、新陈代谢和疾病发病机制。研究表明，肠道菌群组成比例与多种疾病的发生具有密切联系，例如2型糖尿病患者乳酸菌数量明显增多，双歧杆菌数量显著降低;而肥胖群体肠道内壁菌门/拟杆菌门的比例较高;拟杆菌/厚壁菌门的比例与机体血糖浓度呈正相关[9]。对健康体检者及炎症性肠病患者肠道菌落和血清中炎性因子做相关性分析，发现大肠杆菌、肠球菌与炎性细胞因子呈正相关，乳酸杆菌、双歧杆菌与之呈负相关[10]。此外，一些天然多糖能够增加机体有益的乳酸菌比例，而减少有害菌的数量，如沙门氏菌和大肠杆菌，从而对机体发挥益生元的作用[11-12]。

肠道菌群通过分泌糖苷水解酶、裂解酶和酯酶等来分解多糖链，从而获取能量，其中多糖被酵解产生的一类最终产物为短链脂肪酸，包括甲酸、乙酸、丙酸和丁酸等，这些短链脂肪酸不仅参与哺乳动物的能量代谢，而且具有广泛的生物活性。同时短链脂肪酸的种类、含量与肠道菌群的种类和组成比例直接相关：乙酸为大多数肠道菌群分解多糖的产物，拟杆菌属和梭菌属IX及其他一些丙酸菌属酵解多糖产生的丙酸，乙酸盐和丙酸盐为肝脏糖异生的底物，同时能够抑制胆固醇的合成，此外，短链脂肪酸还能降低肠道pH值、抑制部分有害菌落的繁衍，提高肠粘膜免疫功能等作用。此外，某些肠道菌群种群改变、菌群失调（菌群组成比例异常）均会影响肿瘤的发生和发展[13]。近年来研究表明，肠道菌群失调不仅与肥胖、糖尿病、类风湿性关节炎、结肠癌、心血管疾病、非酒精性脂肪肝和炎症性肠病相关，而且也与许多大脑疾病密切相关，包括自闭症、阿尔茨海默病、帕金森和肌萎缩性侧束硬化症等[14]。人们对于肠道菌群对机体生理学的影响机制尚不清楚[15]，这是由于宿主-肠道菌群、微生物-微生物和营养成分-微生物之间的相互作用及作用机制研究缺乏行之有效的方法和技术。本文综述了天然多糖对肠道菌群的调节作用和通过调控肠道菌群达到治疗某些疾病的研究进展，为天然多糖发挥药理活性作用机理研究提供科学依据。

1 多糖对肠道菌群的调节作用

1.1 体外调节肠道菌群的生长

Guo等[16]从栗黑褐拟层孔菌中分离得到一种胞外多糖（EPS），发现在模拟儿童和成人机体肠道环境下，儿童肠道环境下酵解的该多糖产物中短链脂肪酸的含量更高，尤其是丁酸的产量。Ho等[17]发现，体外培养的肠道菌群能够发酵不同聚合度（聚合度范围为4～64）的低聚木糖和木多糖混合物，同时发现与较高聚合度多糖（聚合度为22、44、64）相比，低聚合度（聚合度为4、7、14）的混合多糖能够促进肠道菌群中双歧杆菌的生长，并促进有机酸的生成。Ahmadi等[18]发现，橡木果多糖作为森林副产物具有很好的抗氧化活性，同时能够作为一种益生元。相比热空气干燥和真空加热干燥，通过冷冻干燥得到的橡木果多糖能够更好地促进植物乳杆菌Lp PTCC1896的增殖，推测多糖的溶解性和持水能力在一定程度上能够影响其能否被肠道菌群所发酵。Huang等[19]比较了热水提取法、超细粉碎提取法和超细粉碎-酶辅助提取法得到的龙眼肉多糖，分别命名为LP-H、LP-S和LP-SE，体外促进益生菌增殖的活性，结果表明，LP-SE具有最强促进益生菌增殖的活性，其主要促进植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌、发酵乳杆菌和明串珠菌的增殖。Wang等[20]通过将肠道菌群与珊瑚虫多糖共同培养发酵，发现珊瑚虫多糖能够提高益生菌的数量，包括拟杆菌属、巨单胞菌属和韦荣球菌。同时发现其能提高短链脂肪酸的产量。Xu等[21]通过将坛紫菜多糖作为唯一碳源与肠道菌群共培养，发现培养24 h后肠道菌群的种类显著增加，坛紫菜多糖能够通过促进益生菌的增殖，并抑制病原体的增殖，改变微生物种群结构;此外，还发现共培养后培养液中短链脂肪酸的总量显著增加，其中包含大量的乙酸、丙酸和丁酸;发酵后的坛紫菜多糖分子量从2.623×105 Da下降至2.308×104 Da;另外，坛紫菜低聚糖的聚合度范围为2～9，推测低聚糖有利于益生菌的增殖和有机酸的生成。Huang等[19]通过将从竹屑中得到的O-乙酰-阿拉伯木聚糖（BSH-1）与肠道微生物进行体外共培养，发现肠道微生物能够利用BSH-1，同时共培养后的肠道微生物中具有益生功能的双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌、普氏杆菌和副类杆菌的数量增加，而有害的梭杆菌、毛螺菌-UCG-008、嗜胆菌和脱硫弧菌数量降低;BSH-1影响肠道菌群生态系统主要通过提高短链脂肪酸的产量，尤其是乙酸、丙酸和正丁酸;除此之外，相比从玉米芯中得到的次乙酰化木聚糖，BSH-1能够产生更多的正丁酸。另外，研究还发现，硫酸软骨素能够促进梭形菌、双歧杆菌和类杆菌的增殖，抑制肠杆菌和乳酸杆菌的增殖[22];海藻酸及其衍生物能够促进卵状拟杆菌、木质拟杆菌和多形拟杆菌的增殖，同时促进短链脂肪酸的产生[23]。硫化浒苔多糖和硫化海带多糖有助于益生菌（乳酸杆菌和双歧杆菌）的增殖，同时增加短链脂肪酸的产生，包括乙酸、丁酸和乳酸，与高分子量硫化多糖（Mw>3×104 Da）相比，低分子量硫化多糖（Mw<3×104 Da）具有更好地促进益生菌增殖效应[24]。

1.2 在体调节肠道菌群的生长

1.2.1 对机体正常肠道菌群的影响 Zhang等[25]发现，给予500 mg/kg/d剂量的紫花苜蓿多糖42d，仔猪盲肠、结肠和直肠中乳酸杆菌的水平显著升高，而沙门氏菌和大肠杆菌的数量显著降低。同时十二指肠、空肠和回肠中的绒毛高度增加，空肠和回肠中腺窝深度降低，而绒毛高度/绒毛深度比例增加，仔豬小肠蛋白酶和淀粉酶活性提高。这些结果表明，紫花苜蓿多糖能够促进仔猪肠道形态发育，提高仔猪肠道益生菌群的数量。Gao等[26]通过水提和碱水提得到两种秋葵多糖WEP （Mw=9.12×104 Da）和AEP（Mw=9.79×104 Da），通过口服给予两个多糖200 mg/kg/d剂量的秋葵多糖21d后，发现两种多糖对昆明小鼠的体重没有影响，但是与低聚果糖组相比，其能够提高小鼠肠道中乳酸杆菌的数量，而对双歧杆菌、肠球菌和大肠杆菌的数量没有影响;而与蒸馏水组相比，两种多糖能够提高小鼠体内双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，对类杆菌、肠球菌和大肠杆菌没有影响。此外，还发现碱提多糖AEP具有更好的改善作用，上述结果表明秋葵多糖主要通过改变肠道中短链脂肪酸含量促进肠道益生菌的增殖，并抑制有害致病菌的增殖，从而改善小鼠肠道环境和益生菌数量。

1.2.2 对机体紊乱肠道菌群的影响 Kjlbk等[27]通过16S高通量测序方法发现阿拉伯木聚糖对超重患者机体肠道菌群具有益生作用，同时增加产生丁酸的菌群数量。Li等[28]研究发现，巴氏异粘菌岩藻糖基化硫酸软骨素能够降低高脂肪和高糖饮食引起代谢综合征C57BL/6小鼠肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门的比例，其主要通过减少毛螺菌科和Allobaculum属细菌数量，同时增加卟啉单胞菌科、巴氏杆菌和类杆菌的数量来实现。Ren等[29]研究了浒苔多糖对洛哌丁胺诱导便秘小鼠肠道菌群的影响，发现洛哌丁胺诱导便秘小鼠体内类杆菌和变形杆菌数量增加，如乳酸杆菌和双歧杆菌，同时导致厚壁菌门和放线菌数量减少。而给予浒苔多糖后能够恢复上述菌群的数量至正常水平。此外，Ren等[30]发现，正常裸鼠机体中肠道菌群主要为拟杆菌门，其次为变形杆菌、厚壁菌门和其他菌属，而给予顺铂后裸鼠中肠道菌群主要为变形杆菌，其次为拟杆菌门、厚壁菌门和其他菌属。而给予浒苔多糖后能够使得这些肠道菌群数量恢复至正常水平。

2 天然多糖基于调节肠道菌群发挥生物活性

2.1 抗肿瘤活性

天然多糖发挥抗肿瘤活性作用与其改变机体肠道菌群的组成密不可分，这是由于在肿瘤发生过程中往往伴随有肠道菌群失调。Zhang等[31]发现，甘草多糖（GCP）能够有效抑制结肠癌细胞CT-26荷瘤BALB/c裸鼠体内肿瘤的生长和肿瘤转移，同时发现GCP治疗组肿瘤组织中出现了炎性细胞浸润;16SrRNA高通量测序分析粪便样品结果表明，肿瘤模型组裸鼠和GCP治疗组裸鼠之间的肠道菌群组成比例具有明显差异，其中GCP治疗组裸鼠肠道菌群中LachnospiraceaeUCG_001、Enterorhabdus、Odoribacter、Ruminococcaceae_UCG_010、Ruminococcaceae_UCG_014 、Enterococcus和Ruminiclostridium_5恢复到正常水平，当给予GCP治疗组裸鼠抗生素使得其肠道菌群大量减少后，GCP则无抗肿瘤活性，表明GCP发挥抗肿瘤活性可能通过靶向调节上述几种菌群数量发挥作用。还有一些研究认为，肝癌的发生与机体肠道屏障的破坏和肠道菌群紊乱密切相关[32]。而Singdevsachan等[33]认为，蘑菇多糖发挥抗肿瘤活性主要与其调控肠道菌群、改善机体免疫功能发挥作用有关。此外，Liu等[34]认为，揭示天然多糖靶向肠道微生物发挥抗肿瘤作用机制的主要困境在于生物的复杂性，包括宿主个体差异、多糖结构的复杂性和肠道菌群复杂性等。

2.2 抗炎作用

Thomson等[35]通过将菊粉和木聚糖与双歧杆菌、多雷拟杆菌、乳杆菌、大肠杆菌和共生梭菌进行共培养，发现双歧杆菌和乳杆菌与菊粉共培养能够产生大量乳酸和乙酸，而多雷拟杆菌和共生梭菌与木聚糖共培养能够产生较多的丁酸，后者的上清液能够降低促炎因子TNF-α诱导HT-29细胞的炎症反应，下调HT-29细胞IL-8和NF-κβ的表达而促进细胞增殖。Ren等[36]发现，硒化香菇多糖能够提高小鼠肠道拟杆菌的丰度，降低厚壁菌丰度，同时提高益生菌的数量，包括乳酸杆菌属、拟杆菌属、普氏菌属和罗氏菌属，下调小鼠血清TNF-α、IL-1β和胰腺羟脯胺酸的水平而预防慢性胰腺炎的发生。Li等[37]发现，灵芝多糖（PSG）能够通过下调小鼠脂肪酶、淀粉酶、IFN-γ和TNF-α的水平缓解二乙基二硫代氨基甲酸所致胰腺炎，高通量测序分析结果表明，PSG还能够改变小鼠肠道菌群的多样性，尤其是降低类杆菌门的相对丰度，增加硬杆菌门的相对丰度，从而提高益生菌的相对丰度，包括乳酸杆菌、罗氏菌和毛螺菌属。Shang等[38]发现，不同异构体的卡拉胶（κ-型、ι-型和 λ-型）均能不同程度诱导C57BL/6J小鼠产生结肠炎，高通量测序结果表明其诱导结肠炎与改变小鼠体内肠道菌群的组成比例密切相关，卡拉胶能够降低具有潜在抗炎作用嗜黏蛋白阿卡曼氏菌的丰度。Ren等[39]研究了猴头菇多糖（Mw=8.667×104 Da）对右旋糖酐硫酸钠诱导C57BL/6J小鼠产生结肠炎的抗炎作用，结果表明，猴头菇多糖能够改善小鼠结肠炎的临床症状，并抑制IL-6、IL-1β和TNF-α的分泌，下调COX-2和iNOS的表达，同时阻断NF-κβp65、NF-κβ抑制剂α、MAPK和Akt的磷酸化;此外，猴头菇多糖还能够调节小鼠肠道菌群的比例，恢复包括梭形菌、阿克曼菌和脱硫弧菌在内的关键菌群的相对丰度，从而阻止结肠炎引发的肠道菌群失衡。

2.3 调节免疫作用

Zhao等[40]从金针菇中得到一种主要由β-葡萄糖组成的粗多糖，发现该多糖能够提高ICR小鼠肠道短链脂肪酸的浓度而降低肠道pH值，并呈一定的剂量依赖关系。高通量测序结果表明，该金针菇多糖能够丰富小鼠肠道菌群的数量，同时改变肠道菌群的组成比例，包括降低厚壁菌/拟杆菌的比例。另外发现，乳酸菌和艾克曼菌的相对丰度与小鼠能量吸收密切相关，而卟啉单胞菌和拟杆菌的相对丰度与血清免疫球蛋白和细胞因子的增加呈正相关关系，表明该金针菇粗多糖可能通过调节肠道菌群而发挥抑制肥胖和免疫调节活性。Fan等[41]发现，冬虫夏草多糖（CSP）能够显著促进肠道微生物产生丁酸，从而改善组蛋白h3乙酰化介导T细胞特异性Foxp3，同时抑制环磷酰胺诱导白介素IL-17和IL-21水平升高;而PSG能够显著下调髓样分化因子（MyD88），显著提高白介素IL-10和TGF-β3水平。Yu等[42]得到一种黑根霉胞外多糖（EPS1-1），该多糖能够调节结肠癌小鼠肠道菌群的数量，并提高小鼠粪便中短链脂肪酸的总浓度。此外，EPS1-1能够增加小鼠结肠组织中绒毛长度、绒毛长度/隐窝深度的比值，并改善小鼠酸性粘液分泌杯状细胞的数量，保护肠道上皮细胞和免疫细胞免受化学制剂或病原微生物的损害。

2.4 抑制肥胖

截止到2016年，WHO研究数据表明，18岁年龄以上BMI指数高于25 kg/m2的人数超过了19亿，其中6亿人为肥胖人群（BMI>30 kg/m2）[43]。目前流行病学研究表明，肥胖不单单与饮食（高脂肪饮食）、生活习惯（久坐）和遗传因素有关，肠道菌群在机体能量平衡和新陈代谢发挥着举足轻重的作用[44]。乳酸杆菌存在于整个胃肠道，在结肠内参与机体不能消化的复杂碳水化合物的降解，同时在十二指肠和空肠参与脂肪和单糖的降解，其还能产生抗菌剂，从而减少肠道细菌的数量，进而影响机体的体重，因此，肠道菌群逐渐被认为是引起机体肥胖的主要因素[45]，而给予2 g/kg低聚果糖能够降低杂交猪体内脂肪含量[46]。Chen等[47]给予高脂饮食小鼠竹屑多糖（纯度：80%～85%，Mw≈1×104 Da）8周后，发现竹屑多糖能够改善小鼠肠道菌群的丰度和多样性，同时调节肠道菌群的组成比例，其中硬杆菌/类杆菌的比例降低;同时降低有害菌（肠杆菌和脱硫弧菌）的相对丰度，提高益生菌（阿克曼菌和乳酸杆菌）的相对丰度。此外，竹屑多糖还能改善肥胖小鼠肠屏障完整性，减少低度炎症，改善脂质代谢和胰岛素抵抗。Sun等[48]发现，龙须菜多糖能够抑制高脂饮食小鼠体重的增加，减少小鼠肝脏和脂肪组织中脂肪的积累，这些作用与其调控小鼠肠道菌群密切相关（降低与肥胖正相关的肠球菌属、假单胞菌属和瘤胃梭菌属菌群的数量;增加与肥胖负相关的类杆菌属、异杆菌属和理研菌属菌群的数量）;使得高脂饮食小鼠肠道菌群恢复到正常水平，从而通过短链脂肪酸依赖途径来影响小鼠脂质相关基因的表达。Ai等[49]研究表明，太平洋鲍鱼硫化多糖能够抑制高脂饮食小鼠体重的增加，降低肝脏和附睾脂肪组织中脂肪的积累，其效应与改善肠道菌群密切相关（降低硬杆菌/类杆菌的比例，减小整体肠道菌群组成比例变化）;同时发现给予多糖后丁酸的产生增加，这些结果表明多糖抑制脂质相关基因的表达可能通过G蛋白偶联受体依赖途径实现。Shi等[50]研究了麦冬多糖MDG-1对高脂饮食所致C57BL/6肥胖小鼠肠道菌群的影响，表明给予小鼠300 mg/kg MDG-1持续12周后，MDG-1能够降低硬杆菌/类杆菌的比例，使得小鼠肠道菌群组成恢复至正常水平，同时MDG-1能够减少D-半乳糖胺的产生，增加牛磺酸、短链脂肪酸及其代谢物，D-脯氨酸和其他氨基酸的产生，这些活性物质能够被机体吸收而发挥降血脂、降血糖和保肝的生物活性。

2.5 降血糖作用

研究證实，改变机体肠道菌群为影响胰岛素抵抗和2型糖尿病发展的重要因素。Qin等[51]通过对345位2型糖尿病患者肠道菌群DNA进行测序，发现这些患者体内的肠道菌群存在中度失调，产丁酸的细菌数量减少，而一些致病菌的数量增加，肠道中能够降低硫酸盐含量和机体抗氧化应激能力微生物数量同样增加。Chen等[52]从灰树花中分离得到一种杂多糖GFP-N，分子量为1.26×104 kDa，药理活性实验表明，其能够激活胰岛素受体底物1、磷脂酰肌醇-3-激酶、葡萄糖转运蛋白4和c-Jun N末端激酶1/2而达到降血糖的作用。与糖尿病模型对照组小鼠相比，给予GFP-N组糖尿病小鼠粪便中的拟杆菌数量显著增加，而厚壁菌门和变形杆菌数量显著降低。这是由于厚壁菌门数量增加，拟杆菌数量减少与机体膳食能量吸收和轻微炎症密切相关。与正常对照组相比，给予GFP-N组糖尿病小鼠中牙龈假单胞菌、嗜粘蛋白-艾克曼菌、嗜酸乳杆菌、连翘单宁菌、酸性拟杆菌和罗氏弧菌的比例显著增加，其中研究人员认为糖尿病患者的血糖水平受肠道牙龈假单胞菌存在的影响。此外，Feng等[53]发现，柴胡多糖能够改善链脲霉素诱导糖尿病所致肾病的发生，并降低肾脏和结肠的炎症反应，口服柴胡多糖还能够降低糖尿病小鼠血糖、血肌酐和尿白蛋白水平。这些可能与其调节肠道微生物菌群多样性和保护肠道菌群相关。Bang等[54]发现，给予小鼠16周土豆淀粉后，小鼠体重和脂肪组织增加量较低，同时具有比较高的胰岛素敏感性，这些均与土豆淀粉干预小鼠肠道菌群密切相关。Zhang等[55]发现，桑叶类黄酮、生物碱和桑叶多糖均能够有效降低db/db（2型糖尿病模型）小鼠空腹血糖，同时桑叶类黄酮和桑叶多糖能够明显改善小鼠肾脏损伤，降低尿中白蛋白和肌酐含量，改善肾小管上皮细胞水肿和肾囊上皮增厚，其作用与胰岛素受体和TGF-β/Smads信号通路有关。Yan等[56]研究了黄精总多糖对高脂饮食和链脲佐菌素所致2型糖尿病SD大鼠的治疗效应，结果表明，给予黄精总多糖（0.1 g/kg）56d后，大鼠空腹血糖和空腹胰岛素均得到有效控制，同时还能改善大鼠肠道菌群的比例，包括降低类杆菌和变形杆菌的丰度，提高厚壁菌的丰度。黄精多糖能够减少大鼠短链脂肪酸的含量，同时减少醋酸、丙酸和丁酸的产生。

2.6 降血脂作用

Kim等[57]从莼菜嫩叶上得到一种多糖，发现该多糖能够降低给予高胆固醇饮食仓鼠血清中低密度脂蛋白和总胆固醇水平;并且上调肝脏CYP51和CYP7A1mRNA的表达水平，同时上调低密度脂蛋白受体mRNA的表达水平。Chen等[58]从褐藻中得到一种岩藻多糖，该多糖能够降低高脂饮食大鼠血清中总胆固醇和低密度脂蛋白水平，降低肝脏和主动脉弓的脂肪变性，调节大鼠肠道菌群数量，提高肝脏CYP7A1的表达水平，降低血清脂多糖水平从而缓解高脂饮食大鼠血脂异常状况。Liu等[59]同样发现裙带菜岩藻聚糖也能够改善高脂饮食裸鼠的血脂异常状况，其机制与通过降低肝胆固醇代谢相关蛋白表达水平而调节脂质代谢有关，其还能增加裸鼠肠道中拟杆菌和拟普雷沃菌的数量，同时减少厚壁菌、葡萄球菌和链球菌的数量。Sun等[60]从茯苓菌核中分离鉴定了一种水不溶性（1→3）-β-葡聚糖（WIP，Mw= 4.486×104 Da），给予该多糖能够显著提高小鼠肠道中产丁酸的Lachnospiracea和梭菌数量，从而改善高脂血症。

2.7 其他

研究還发现，天然多糖能够通过调节机体肠道菌群来发挥减少H1N1病毒引发肠道损伤[61]、保护非酒精性脂肪肝[62]、缓解抗生素诱导腹泻[63]和苯甲酸二酯诱导便秘等[64]。

3 结论与展望

随着人们对天然多糖调控肠道菌群的不断深入研究，天然多糖通过调节肠道菌群而发挥多种生物活性的作用逐渐引起人们的重视。然而这些研究还存在一些不足，多糖的种类、分子量、单糖组成和糖苷键连接方式与其调节肠道菌群之间的关系仍不清楚，同时天然多糖通过调节肠道菌群而发挥多种生物活性的机制仍待进一步揭示。虽然体外实验和体内动物实验已证实多糖对肠道菌群具有调节作用，但所采用的实验方法、动物模型及理论依据仍需进一步完善，因此，研究学者今后还应加强天然多糖的结构研究及其与调节肠道菌群之间的关系，并揭示其调节肠道菌群而发挥多种生物活性的内在机制。

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Abstract：This paper reviewed the research advancements on effects of natural polysaccharides on gut microbiota to provide scientific basis for the further study.

Keywords：polysaccharide;gut microbiota;biological activity

（責任编辑 李婷婷）