阿帕替尼及替吉奥治疗晚期胃癌二线化疗失败的疗效观察

伍小平 谭业儒 李跃华 蒋艺菱

恶性消化系统肿瘤中胃癌的发病率较高，男性高于女性，引起该疾病的相关因素和饮食、生活习惯密切相关，此外感染幽门螺杆菌也是重要因素之一[1]。胃癌发病初期大部分患者无特异性的临床表现，少数患者会出现上腹部不适等非特异性症状，而进展阶段会导致体重急速降低，上腹疼痛、恶心、呕吐等症状。当肿瘤损伤血管后会引起呕血、黑便等症状。晚期胃癌治疗以化疗为主，虽有一定效果，但化疗也存在一定的毒副作用[2]。随着临床肿瘤学的不断发展，目前恶性肿瘤的治疗已进入了精准靶向治疗、免疫治疗时代，而阿帕替尼则属于靶向药物的一种，已批准用于晚期胃癌的三线治疗[3]。本研究是阿帕替尼对比替吉奥治疗二线化疗失败的晚期胃癌患者的临床效果和不良反应。详情如下：

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究对象均选自本院2016年10月—2017年12月期间收治的62例二线化疗失败后的晚期胃癌患者，根据用药不同分成试验组（n=31）和对照组（n=31）。入组标准：以上患者均确诊为晚期胃癌，且二线化疗失败；患者知晓本研究详情，并签署书面同意书；至少有一个可测量病灶用于疗效评价；体力状况ECOG评分标准（ECOG score standard） ： PS ECOG≤2分；骨髓造血、肝、肾、心等主要脏器功能基本正常。排除妊娠期或者哺乳期妇女；排除精神异常或有家族精神病史患者；排除拒绝配合研究的患者；其中试验组男性17例、女性14例，年龄37-67岁，平均年龄为（52.4±2.7）岁，11例低分化细胞癌、8例中分化细胞癌、7例黏液细胞癌、5例印戒细胞癌；对照组男性18例、女性13例，年龄38-67岁，平均年龄为（53.1±2.9）岁，12例低分化细胞癌、9例中分化细胞癌、6例黏液细胞癌、4例印戒细胞癌。以上两组患者的临床常规资料差异较小，无统计学意义（P ＞0.05）。

1.2 方法

对照组使用替吉奥胶囊（生产企业：山东新时代制药有限公司，批准文号：国药准字H20080802；药品规格：20 mg）治疗，使用剂量根据体表面积决定，如果少于1.25 m2，每次使用40 mg，如果在1.25 ～ 1.5 m2之间则使用50 mg，如果超出1.5 m2则使用60 mg，每天早晚各一次，服用4周后休息2周，再重复，连续治疗3个月后进行疗效评价。试验组使用阿帕替尼（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140103，药品规格：0.25 g）治疗，每次500 mg，每天一次，均在餐后30分钟口服，如果副作用能耐受则一直服用。连续治疗3个月后进行疗效评价。

1.3 观察指标和评价指标

（1）记录两组患者治疗后总有效率、1年后生存率及不良反应。（2）根据《实体瘤疗效评价标准 RECIST 1.1版》评价治疗疗效[4]，完全缓解（CR complete response）：所有病灶完全消失；部分缓解（PR partial response）：所有可测量目标病灶的直径总和缩小≥30%；稳定（SD stable disease）：目标病灶的直径总和缩小＜30%、增大＜20%；疾病进展（PD progressive diseave）：出现新病灶、目标病灶的直径总和增大≥20%。（CR例数+PR例数）/总例数×100%＝总有效率。

1.4 统计学处理

本次实验数据通过统计软件SPSS 19.0处理，计数资料通过百分比率（%）代表，采用χ2检验，P ＜0.05，差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对比62例患者治疗总有效率

在治疗总有效率上，试验组为41.9%，对照组为12.9%，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1：

2.2 对比62例患者不良反应发生率

在腹泻、手足综合征、骨髓抑制方面试验组少于对照组，蛋白尿以及高血压发生率上试验组均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2：

2.3 对比62例患者治疗1年后生存率

试验组患者治疗1年后死亡19例，生存率为38.71%；对照组患者治疗1年后死亡26例，生存率为16.13%，两组对比差异有统计学意义（χ2＝3.971，P＝0.046）。

3 讨论

胃癌发病隐匿，早中期无明显临床症状，大部分患者确诊时已是晚期，丧失了手术根治的机会，再者有部分胃癌术后的患者会出现复发转移[5]。化疗是治疗晚期胃癌的主要治疗手段，具有一定的临床效果，但有多种不良反应，影响患者治疗的依从性，且绝大部分患者一、二线化疗失败[6-7]。目前临床肿瘤学的发展日新月异，已进入精准靶向、免疫治疗时代，而胃癌的靶向治疗药物有限，对于Her-2（+++）的晚期胃癌可使用赫赛汀，而雷莫芦单抗、阿帕替尼则主要抗血管生成[8]。阿帕替尼是一种新型的小分子抗血管生成药物，通过特异性抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶活性而抑制内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制微血管密度，抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤的作用[9-10]。阿帕替尼有较显著的抗血管内皮细胞生长作用，是中晚期胃癌二线化疗失败的最佳治疗药物之一。此药可通过口服进入体内，进而有效阻断下游传导的信号，同时还能够有效抑制酪氨酸激酶的产生，抑制肿瘤新生血管的生成，控制疾病，改善患者预后[11-12]。此药服用后虽会产生多种不良反应，但是对症处理后可有效控制。

表1 对比62 例患者治疗总有效率

表2 对比62 例患者不良反应发生率[例（%）]

在本研究中，试验组的治疗总有效率为41.9%，对照组为12.9%，差异有统计学意义；试验组的腹泻、手足综合征、骨髓抑制要低于对照组，而蛋白尿以及高血压发生率则明显高于对照组，差异有统计学意义；试验组治疗一年后生存率为38.71%，和对照组的16.13%相比，差异有统计学意义。这就说明使用阿帕替尼治疗的效果显著优于替吉奥，替吉奥属于复方制剂，含有的替加氟吸收效果较好，能够在机体中合成5-氟尿嘧啶，以发挥抗肿瘤功效，但此种药物无抗肿瘤血管生成的作用，作为后线治疗临床疗效欠佳。而阿帕替尼具有抗新生血管的作用，机制不同于细胞毒药物，后线治疗效果好。

总而言之，阿帕替尼治疗经过二线化疗失败的晚期胃癌患者的疗效优于替吉奥，不良反应可控、耐受性良好，对于患者生存率也有非常显著的提升作用，值得进行广泛的推广和应用。