原发性肝癌非根治性切除术中肝断面处理方法研究

王云检，张 珉，张 玲，尤国华，张璐阳

(郑州大学附属肿瘤医院肝胆外科，河南 郑州 450000)

原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，也是导致恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一。2012年全世界约有78 2451 例PLC新发病例，同时也有约74 6000例肝癌死亡病例[1]。我国PLC发病率较高，PLC发病率居全身恶性肿瘤的第4位，病死率居全身恶性肿瘤的第3位[2-3]。PLC具有侵袭性强、隐匿性强、复发率高等特点[4]。目前，手术切除仍是PLC的首选治疗方法。但由于受肿瘤大小、位置、肝功能等的影响，很多患者切除时无足够的切缘而未能达到根治性切除[5]，致使局部复发率较高，影响疗效。因此，肿瘤切除后肝脏切缘的处理显得非常重要。本研究旨探讨肝切缘处理方法对术后局部复发的影响，为临床手术治疗PLC提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2013年1月至2015年12月郑州大学附属肿瘤医院肝胆外科收治的PLC患者为研究对象，病例纳入标准：(1)年龄30～80岁；(2)术前均经影像学诊断，术后病理诊断证实为肝细胞癌或胆管细胞癌；(3)可耐受手术，术前无明显心、肺、肾等重要器官的器质性病变；(4)术前肝功能Child-pugh分级为A级，吲哚菁绿15 min滞留率(吲哚菁绿试验)3.5%～25.0%。排除标准：(1)肿瘤转移至其他脏器；(2)对氟尿嘧啶过敏。本研究共纳入PLC患者139例，所有患者行肝癌非根治性切除术，根据术中肝断面处理方法分为观察组和对照组。对照组38例，男28例，女10例；年龄49～70(60.3±10.5)岁，肿瘤直径4.1～9.7(6.9±2.8)cm；病理类型：肝细胞癌32例，胆管细胞癌6例；不能根治性切除原因：肿瘤较大12例，肿瘤紧邻重要管系28例，肝功能差14例。观察组101例，男70例，女31例；年龄50～64(57.3±6.5)岁，肿瘤直径3.0～9.4(6.2±3.2)cm；病理类型：肝细胞癌83例，胆管细胞癌18例；不能根治性切除原因：肿瘤较大30例，肿瘤紧邻重要管系59例，肝功能差26例。2组患者的性别、年龄、肿瘤直径、病理类型及不能根治性切除的原因等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 手术方法2组患者均于全身麻醉下行常规开腹肝癌非根治性切除术。对照组患者术中肝断面只做结扎止血处理，不给予其他处理。观察组28例患者肝断面给予高频电刀烧灼处理(使用高频电刀大功率烧灼肝断面，预计烧灼深度>0.5 cm)；49例患者肝断面给予放置植入用缓释氟尿嘧啶(芜湖先声中人药业有限公司，国药准字H20030345)0.1～0.3 g，然后对拢缝合肝断面；24例肝断面不能缝合患者给予均匀放置125I放射性粒子(上海欣科医药有限公司，国药准字H20041350)3.7～222.0 MBq，每间隔1 cm植入1粒125I放射性粒子，深度0.5 cm。

1.3 观察指标(1)血清丙氨酸转氨酶(alanine transarninase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、尿素氮和全血白细胞(white blood cell,WBC)水平：术前1 d和术后14 d使用抗凝管采集晨起空腹外周肘静脉血3～5 mL，并做抗凝处理，使用GRT-3002型生物化学分析仪(济南格利特科技有限公司)检测血清ALT、AST和尿素氮水平，使用XFA6100全自动血液细胞分析仪(南京普朗医用设备有限公司)检测WBC水平。(2)术后引流量、住院时间及胆漏、腹腔出血、腹腔感染发生率。(3)所有患者术后随访1 a，统计术后6个月、6～12个月内肿瘤复发率，肿瘤复发评定标准为：a.腹部影像学检查显示占位病变或血清甲胎蛋白水平升高；b.胸部影像学检查显示肺转移或血清甲胎蛋白水平升高；c.出现骨转移征象或血清甲胎蛋白水平升高，骨扫描检查显示骨转移。符合上述1条者即为术后复发。

2 结果

2.1 2组患者血清ALT、AST、尿素氮及WBC水平比较结果见表1。2组患者术前血清ALT、AST、尿素氮及WBC水平比较差异均无统计学意义(t=0.142、0.056、0.099、0.335，P>0.05)；2组患者术后血清ALT、AST、尿素氮及WBC水平比较差异均无统计学意义(t=0.112、0.045、0.088、0.051，P>0.05)。

表1 2组患者血ALT、AST、尿素氮及WBC水平比较

组别nALT/(U·L-1)AST/(U·L-1)尿素氮/(mmol·L-1)WBC/(×109 L-1)对照组38 术前40.25±8.0539.39±7.795.62±0.786.36±0.58 术后67.75±20.3064.39±21.266.62±1.596.67±1.67观察组101 术前41.78±7.1238.77±8.025.51±0.866.11±0.48 术后69.28±18.3263.77±19.236.51±1.766.61±1.82

2.2 2组患者术后胆漏、腹腔出血及腹腔感染发生率比较观察组患者术后胆漏、腹腔出血及腹腔感染发生率分别为6.93%(7/101)、2.97%(3/101)、14.85%(15/101)，对照组患者术后胆漏、腹腔出血及腹腔感染发生率分别为5.26%(2/38)、2.63%(1/38)、13.16%(5/38)；2组患者术后胆漏、腹腔出血及腹腔感染发生率比较差异均无统计学意义(χ2=0.126、0.011、0.064，P>0.05)

2.3 2组患者术后引流量及住院时间比较结果见表2。2组患者术后引流量及住院时间比较差异均无统计学意义(t=1.440、0.521，P>0.05)。

表2 2组患者术后引流量及住院时间比较

组别n术后引流量/mL术后住院时间/d对照组38296.8±65.310.9±3.4观察组101320.2±80.711.2±2.6t1.4400.521P>0.05>0.05

2.4 2组患者术后肿瘤复发率比较观察组患者术后6个月、6～12个月肿瘤复发率分别为12.87%(13/101)、8.04%(7/87)，对照组患者术后6个月、6～12个月肿瘤复发率分别为28.95%(11/38)、11.11%(3/27)；观察组患者术后6个月肿瘤复发率显著低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.995，P<0.05)；但2组患者术后6～12个月肿瘤复发率比较差异无统计学意义(χ2=0.242，P<0.05)。

观察组患者中，术中肝断面高频电刀烧灼患者术后6个月、6～12个月肿瘤复发率分别为14.29%(4/28)、12.50%(3/24)，肝断面放置植入用缓释氟尿嘧啶患者术后6个月、6～12个月肿瘤复发率分别为12.24%(6/49)、6.98%(3/43)，肝断面放置125I 放射性粒子患者术后6个月、6～12个月肿瘤复发率分别为12.50%(3/24)、4.76%(1/21)；肝断面3种处理方法患者的术后6个月、6～12个月肿瘤复发率比较差异无统计学意义(χ2=0.965、1.026，P<0.05)。

3 讨论

我国肝癌发病率较高，PLC每年新发和死亡病例均占全世界的50%以上[6-7]，慢性乙型肝炎病毒感染被认为是肝癌的主要危险因素[8-9]。目前，PLC的治疗方法主要有手术根除术、局部消融治疗、介入治疗、放射治疗、生物治疗和中医药治疗等，手术仍然是PLC首选的治疗方法[10-11]；然而，由于对高危人群的定期体检未能广泛推广，多数患者就诊时已经失去手术的机会，即使行手术治疗，多数患者也不能达到根治性切除的标准，其中切缘不够是较为常见的原因。影响切缘的原因有肿瘤较大、紧邻重要管系、肝功能较差等，3种因素单独或合并存在，致使不能大范围切除肝脏。对于因切缘不够不能达到根治性切除的患者，其肝脏切缘是否需要进行处理及如何处理，目前尚无统一认识。有关切缘处理的方法偶有报道[12]。有研究显示，癌旁组织具有高复发的可能性[13]。因此，对于无足够切除距离的患者，肝脏断面的处理显得非常重要。

氟尿嘧啶是临床常用的一种抗代谢类抗肿瘤药物，其通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性而有效阻断胸腺嘧啶脱氧核苷的生成，从而抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成[14]。但是，氟尿嘧啶的半衰期只有10～20 min，药物作用持续时间较短[15]。植入用缓释氟尿嘧啶可以缓慢释放氟尿嘧啶，能够在局部保持持续、稳定的药物浓度。动物实验表明，局部一次性植入氟尿嘧啶缓释粒子，240 h后仍保持有效药物浓度[16]。肝癌非根治性切除术中于肝脏断面放置植入用缓释氟尿嘧啶，可在原病灶部位周围持续、稳定释放，从而有效增强抗肿瘤药物对肝断面残存肿瘤细胞的杀灭作用，同时降低了抗肿瘤药物对全身的毒副作用。放射性125I粒子主要产生γ射线，能量为 27～35 keV，其半衰期相对较长，组织穿透距离为1.7 cm；同时，其还具有局部剂量高而周围组织剂量陡降的物理学特性，可有效提高局部疗效，对远处正常组织影响小，无外放射引起的全身并发症，效果优于外放射治疗，适合于组织间放射治疗，在肝癌治疗中的应用较多[17]。肝癌切除术中肝断面高频电刀烧灼产生的热物理效应可以有效杀伤原肿瘤部位周围0.5 cm肝脏组织中残存的肿瘤细胞，从而阻止肿瘤的复发。

肝癌术后复发有2种情况，一是病灶切除不彻底或微小转移灶存在，二是肝癌多中心发生新发病灶[18]。当病灶局部切除不能够达到根治性切除的标准时，局部微小病灶残存是术后短期复发的主要因素。本研究回顾性分析了切缘处理与不处理以及不同处理方法对肝癌术后局部复发的影响，结果显示，2组患者手术前后血清ALT、AST、尿素氮及全血WBC水平比较差异均无统计学意义，说明术中对肝断面处理并不会明显导致术后肝功能恶化及加重全身炎症反应。同时，2组患者术后胆漏、腹腔出血及腹腔感染发生率比较差异均无统计学意义，说明术中对肝断面处理并不会增加PLC术后并发症的发生概率。此外，术后引流量及住院时间比较差异亦无统计学意义，说明术中对肝断面处理不会增加术后腹腔引流量以及不会延长住院时间，对于患者围术期恢复不会产生不良影响。值得关注的是，观察组患者术后6个月肿瘤复发率显著低于对照组，但2组患者术后6～12个月肿瘤复发率比较差异无统计学意义，说明肝癌非根治性切除术中肝断面高频电刀烧灼、放置植入用缓释氟尿嘧啶、放置125I放射性粒子处理可以有效抑制肝断面残留的肿瘤细胞，降低术后短期局部肿瘤复发率；而术后肝癌远期复发可能与多中心的新发病灶有关，因此，这些处理方法对远期复发率无显著影响。在观察肝断面3种处理方法的效果时发现，术中肝断面高频电刀烧灼患者的术后6个月、6～12个月肿瘤复发率略高于放置植入用缓释氟尿嘧啶及125I放射性粒子患者，但差异无统计学意义；造成这种情况的原因可能为：术中电刀烧灼的深度和温度受到术者、电刀功率、肝断面形状等多方面的影响，无法均匀、持续发挥杀伤作用；同时，相对于植入用缓释氟尿嘧啶和125I放射性粒子，电刀烧灼的作用持续时间短，从而导致其复发率略高。

综上所述，在PLC切除时，如达不到根治性切除的切缘标准，肝断面应该进行必要处理，这些处理不会影响肝功能恢复和增加全身炎症反应，同时也不会增加术后并发症的发生和延长住院时间。而在这些肝断面处理方法中，高频电刀灼烧、放置植入用缓释氟尿嘧啶和125I放射性粒子可以有效降低术后短期复发率，提高治疗效果，具有较强的可操作性和临床实用价值。