激光光凝联合雷珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿

陈 凯，周洪伟

0引言

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是糖尿病患者致盲的主要原因[1],Yiu等[2]认为黄斑中心凹1个视盘直径内的细胞外液聚集导致的神经上皮层水肿或硬性渗出称为DME，其发生与视网膜内外屏障破坏有关[3]。治疗DME是保持和改善视力的关键。激光治疗使脉络膜至视网膜的氧扩散量增加，减少渗液在黄斑区聚集[4],但可能会引起脉络膜循环障碍、视野缺损、黄斑光敏感度下降[5]。雷珠单抗是一种人源化小鼠抗VEGF抗体的衍生物,能有效消退DR中新生血管[6]。抗VEGF治疗已被证实对DME[7]和新生血管性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD)[8]有效。有研究认为激光光凝和抗VEGF联用治疗DME有协同作用[9]。本研究进一步分析了激光光凝联合雷珠单抗治疗DME的有效性和安全性。

1对象和方法

1.1对象选取我院2018-11/12门诊治疗的DME患者。纳入标准：患有2型糖尿病2a以上；全身状态良好；眼部无其他疾病、手术史、外伤史；经光学相干断层扫描(OCT)及眼底荧光造影(FFA)检查确诊患有DME,黄斑中心凹厚度(CMT)大于250μm,无瘢痕和增生组织；视力低于0.7。排除标准：经FFA检查有明显黄斑区毛细血管无灌注；眼底观察及治疗困难；对治疗方案不依从或失访；治疗过程中DME复发需要补充治疗的患者。符合上述标准的DME患者134例180眼，均经随机数字表法分为对照组71例92眼，试验组63例88眼。对照组男38例51眼，女33例41眼，年龄52～78(平均64.31±3.24)岁，糖尿病病程2～18(平均11.71±3.25)a，眼压(IOP)平均15.22±0.26mmHg，CMT平均562.37±83.26μm，平均BCVA(LogMAR)为1.01±0.21。试验组男34例47眼，女29例41眼，年龄52～79(平均64.39±3.21)岁，糖尿病病程2～16(平均11.72±2.21)a，IOP平均15.21±0.17mmHg，CMT平均562.21±83.14μm，平均BCVA(LogMAR)为1.04±0.25。两组患者年龄(t=0.144)、性别(χ2=0.003)、病程(t=0.021)、BCVA(t=0.87)、IOP(t=0.068)、CMT(t=-0.010)差异均无统计学意义(P>0.05)。本次研究采用前瞻性随机对照研究方法，经患者或其家属同意,并已获得本院医学伦理委员会批准。

1.2方法对照组采取激光光凝治疗：实施黄斑格栅光凝处理，光凝0.1～0.2s，光斑直径100～200μm，光斑间距1.0～1.5个光斑直径，功率100～200mW，直接击射患处,至淡白色光凝斑(I级)，光凝斑呈C型分布，数量为3～4排。试验组则采取激光光凝联合雷珠单抗治疗：先进行激光光凝治疗，2h后结膜囊用2.5g/L碘伏消毒，进针部位颞下角膜缘外3.5mm，给予0.05mg/0.05mL雷珠单抗注射液注射，结束后注射部位用无菌棉签压迫5min。试验组注药次数平均为3.15±0.47次。观察指标：比较两组患者治疗前和治疗1wk,3mo后的BCVA；采用Goldmann眼压计测量治疗前后眼压；采用OCT测量治疗前后CMT；记录两组患者术后并发症发生情况。

组别眼数治疗前治疗1wk治疗3mo试验组8815.21±0.1716.15±0.4515.89±0.24对照组9215.22±0.2616.24±0.3915.92±0.26

注：对照组：采取激光光凝治疗；试验组：采取激光光凝联合雷珠单抗治疗。

组别眼数治疗前治疗1wk治疗3mo试验组88562.21±83.14345.12±34.15254.15±23.16对照组92562.37±83.26389.23±41.26285.23±24.22

注：对照组：采取激光光凝治疗；试验组：采取激光光凝联合雷珠单抗治疗。

2结果

2.1两组治疗前后眼压比较两组患者治疗前后眼压组间比较，差异无统计学意义(F组间=2.94，P组间=0.088)，时间及时间与组间交互比较，差异均有统计学意义(F时间=3.36,P时间=0.036；F组间×时间=3.11,P组间×时间=0.046)。试验组、对照组治疗1wk，眼压显著高于治疗前，差异均有统计学意义(t=1.998、2.08，均P<0.05)，治疗后3mo对比治疗前IOP差异无统计学意义(t=1.216、0.804，均P>0.05)，见表1。

2.2两组治疗前后黄斑中心凹厚度两组患者治疗前后黄斑中心凹厚度差异有统计学意义(F组间=4.38，P组间=0.038)。时间及时间与组间交互比较，差异均有统计学意义(F时间=3.32,P时间=0.042；F组间×时间=3.46,P组间×时间=0.033)。两组治疗前黄斑中心凹厚度差异无统计学意义(t=-0.010,P=0.990)，治疗1wk，3mo试验组黄斑中心凹厚度显著低于对照组，差异均有统计学意义(t=-7.83、-8.80，均P<0.05)；试验组治疗1wk，3mo，黄斑中心凹厚度显著低于治疗前，差异均有统计学意义(t=2.51、2.93，均P<0.05)，治疗3mo显著低于治疗1wk，差异有统计学意义(t=2.10，P<0.05)；对照组治疗1wk，3mo黄斑中心凹厚度显著低于治疗前，差异均有统计学意义(t=2.31、2.10，均P<0.05)，治疗3mo显著低于治疗1wk，差异有统计学意义(t=2.00，P<0.05)，见表2。

2.3两组治疗前后BCVA两组患者治疗前后BCVA差异有统计学意义(F组间=4.38，P组间=0.038)。时间及时间与组间交互比较，差异均有统计学意义(F时间=3.37,P时间=0.035；F组间×时间=3.33,P组间×时间=0.037)。两组治疗前BCVA差异无统计学意义(t=0.87,P>0.05)，治疗1wk试验组BCVA显著优于对照组，差异有统计学意义(t=-3.76,P<0.05)，治疗3mo试验组BCVA显著优于对照组，差异有统计学意义(t=-4.09,P<0.05)。治疗1wk，3mo，试验组BCVA显著优于治疗前，差异均有统计学意义(t=1.97、3.69，均P<0.05)，治疗3mo显著优于治疗1wk，差异有统计学意义(t=2.78,P<0.05)。治疗1wk对照组BCVA与治疗前相比差异无统计学意义(t=0.451,P>0.05)，治疗3mo对照组BCVA显著优于治疗前，差异有统计学意义(t=3.58,P<0.05)，治疗3mo显著优于治疗1wk，差异有统计学意义(t=2.84，P<0.05)，见表3。

2.4两组不良反应试验组、对照组术后早期高眼压发生率分别为9.1%(8/88)、9.8%(9/92)，差异无统计学意义(χ2=0.03,P=0.87)。两组均未出现视网膜脱离、眼内炎。

组别眼数治疗前治疗1wk治疗3mo试验组881.04±0.250.84±0.120.48±0.11对照组921.01±0.210.91±0.130.56±0.15

注：对照组：采取激光光凝治疗；试验组：采取激光光凝联合雷珠单抗治疗。

3讨论

黄斑格栅光凝是目前治疗DME的常用方法之一。黄斑格栅光凝引起视网膜光感受器复合体的破坏，进而通过降低视网膜外层的代谢功能和耗氧量，增加脉络膜向视网膜的氧弥散量等机制减轻DME；视网膜缺氧缓解后，局部小动脉收缩、通透性下降，局部视网膜色素上皮细胞、小动脉周细胞再生，逐步引起小动脉渗漏减少，进一步减轻DME[10]。此外黄斑区格栅样光凝后新生的视网膜色素上皮细胞具有较强的泵功能，亦可使DME减轻[11]。DR的基础是局部微循环异常，而VEGF是众多引起微循环异常因素中的关键，同时也是引起新生血管的众多因素中的关键。Boulton等[12]也认为VEGF在从临床前期DR到增殖期DR的病理过程中都居于关键地位。雷珠单抗，化学名称人-鼠单克隆rhuFabV2γ-1链，分子量48kD，是一种人源化的重组单克隆抗体片段(Fab)，靶向抑制人血管内皮生长因子A(VEGF-A)。因而临床应用雷珠单抗能有效治疗DME。

视网膜激光光凝和玻璃体内抗VEGF药物注射都属于有创治疗。黄斑区格栅光凝损伤视网膜脉络膜，严重并发症包括黄斑中心凹损伤造成的严重的中心视功能损伤，并发症还包括视野缺损，黄斑光敏感度下降[11]。Lewis等[13]观察发现DME应用视网膜激光光凝后，常见的并发症有视野缺损、中心凹脂质沉着、眼内出血、视网膜下新生血管和纤维增殖。因而视网膜激光光凝的应用存在局限性，且随着时间的推移，激光斑面积逐渐扩大，可引起视野缺损程度加重，视觉敏感度进一步下降。抗VEGF药物玻璃体内注射目前应用广泛，其最严重的并发症就是眼内炎，临床常用3+PRN法注射，使眼内炎发生的风险进一步增加[14]，此外抗VEGF药物玻璃体内注射还可造成玻璃体内出血、视网膜脱离和脑卒中等。因此研究视网膜激光光凝和抗VEGF药物联用是否有协同作用，以及是否可以降低激光所用的能量、减少玻璃体内注射次数有重要意义。

我们通过前瞻性随机对照实验研究发现：治疗前、治疗后1wk，3mo，两组IOP均无显著性差异；两组治疗后1wk对比治疗前IOP均显著升高，治疗后3mo对比治疗前IOP无明显差异。治疗后1wk，3mo，试验组CMT均显著低于对照组，两组治疗后1wk，3mo，CMT均显著低于治疗前。治疗后1wk，3mo，试验组BCVA均显著优于对照组；两组治疗后3mo，BCVA均显著优于治疗前；治疗后1wk，试验组BCVA显著优于治疗前，对照组BCVA与治疗前相比差异不显著，提示光凝联合抗VEGF治疗比单纯光凝治疗视力恢复快，与黄黎黎等[15]研究结论相符。陈方等[16]亦报道激光光凝联合抗VEGF治疗后2wk，CMT即显著下降，而单纯激光组治疗1mo，CMT才显著下降。本研究两组在研究期内均未出现严重并发症(视网膜脱离、眼内炎)。研究期内试验组复发率显著低于对照组，两组术后早期高眼压发生率无显著性差异。我们的研究证实黄斑格栅光凝联合雷珠单抗玻璃体腔注射在降低CMT、改善BCVA方面有协同作用，而钟旭[17]亦认为激光光凝联合抗VEGF治疗视力恢复情况优于仅激光光凝治疗，在提高视力方面有协同作用。

黄斑区格栅光凝并没有光凝全视网膜，周边视网膜产生的VEGF并没有减少，联合应用抗VEGF药物可阻断此部分VEGF的作用，因而可产生协同效应。尚利晓等[18]亦研究发现治疗6mo后，激光光凝联合抗VEGF药物治疗组血清VEGF浓度显著低于仅激光光凝组。此外玻璃体内抗VEGF注射可以阻止微动脉瘤和黄斑周围毛细血管网的渗漏，而黄斑区格栅光凝仅可减少黄斑中心凹外的渗漏，两者合用理应产生协同作用，并减少玻璃体内注射次数。此研究纳入患者视力均在0.7以下，属于晚期DR病例，患者视力差，眼底新生血管、渗漏情况较重，这样的病例理应更能体现黄斑格栅光凝和玻璃体内注射抗VEGF药物的协同作用。

综上所述，雷珠单抗联合激光光凝治疗糖尿病性黄斑水肿的有效性和安全性可靠，两者联用具有协同作用。本研究存在不足之处：本研究未设单纯雷珠单抗注射组，无法研究黄斑区格栅样光凝和雷珠单抗联用是否可以减少注射次数；本研究未研究黄斑区格栅样光凝和雷珠单抗联用是否可减少激光能量的使用。黄斑区格栅样光凝和雷珠单抗联用是否可以减少注射次数，是否可减少激光能量的使用值得进一步研究。