直接经皮冠状动脉介入治疗发生缺血再灌注损伤的预测因素与预后影响

张英 王亚柱 刘静怡 史菲 张皓然 刘超 张爱文 单伟超 丁振江 周玉杰

急性心肌梗死是全球发病率与病死率最高的疾病[1]，发病率高且病情凶险，不仅严重威胁人类健康，更对医疗卫生资源及患者生活质量提出了严峻的考验。治疗方案中目前公认的是有效、及时的再灌注治疗可显著改善急性ST 段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STMEI)的预后[2]。在过去20 多年时间里STEMI 的病死率从15%下降至5%以下[3]，显著的改善要归因于再灌注治疗的广泛进行及疗效的提高，特别是急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PPCI)。然而，在某些情况下，有效的再灌注治疗可能会在恢复梗死相关动脉前向血流的同时，导致心肌损害的进一步加重，即缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)[4]。心肌 IRI 可表现为血管开通后随之出现的严重缓慢性心律失常、恶性室性心律失常及血压下降(低于90/60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，因其一旦发生会增加患者术中风险与病死率，故认为IRI 可能造成再灌注治疗有效性。因此，临床上通过对于IRI 危险因素的研究，及早识别容易发生IRI 的人群，尽量避免IRI 的发生尤其重要。另外，IRI 的发生是否对于再灌注治疗患者的远期预后存在影响，是否减少潜在获益，也是对是否进行再灌注治疗的选择，尤其是IRI 高危人群再灌注治疗决策的重要影响因素。本研究旨在探讨IRI 的预测因素与预后影响，便于临床对于IRI 的及时识别与高效处理，提高抢救成功率，改善患者预后。

资料与方法

1.一般资料 本研究连续入选2015年1月1日至2015年12月31日，于北京安贞医院及承德医学院附属医院就诊，符合2012 美国心脏病学会关于急性心肌梗死的诊断标准，相邻2 个或2 个以上导联ST 段抬高≥0.1 mV，胸痛持续时间＞20 min，于发病12 h 内接受急诊直接经皮冠状动脉造影证实罪犯血管完全闭塞并行介入治疗的患者共1 010例，依据介入治疗过程中是否发生IRI 分为两组：IRI 组 399 例，年龄(57.6±11.4)岁，非 IRI 组 611例为对照组，年龄(56.2±11.3)岁。

2.排除标准 冠状动脉粥样硬化性心脏病STMEI 因各种原因未能在发病12 h 内接受PPCI 治疗者；冠状动脉粥样硬化性心脏病STMEI 经冠状动脉造影证实罪犯血管非完全闭塞，包括血栓自溶、冠状动脉痉挛；接受PPCI 治疗但术中或术后24 h 死亡者；其他严重心肺疾患、恶性肿瘤患者。

3.IRI 的判断 IRI 的诊断参考2012 美国心脏病学会关于IRI 的诊断标准：① 介入治疗中开通冠状动脉血管后数分钟内发生的严重心动过缓、低血压、频发室性期前收缩；②药物治疗和/或电复律、电除颤治疗后，仍有严重室性心律失常； ③冠状动脉造影检出冠状动脉前向血流TIMI ≤ 2 级，合并血栓、夹层或痉挛。

4.临床资料采集 患者术前均进行统一标准的术前处置，根据冠状动脉造影结果，介入治疗术前按照70～100 IU/kg 体质量补充肝素，不常规使用血小板糖蛋白IIb/IIIa 受体拮抗剂。临床资料采集包括患者一般情况，如年龄、性别、体质量、冠心病家族史，经典危险因素如高血压、糖尿病、血脂异常、现症吸烟、卒中病史，以及重要的体格检查、辅助检查、病变特征及治疗方案。上述各项临床资料录入EXCEL 数据库，并完成汇总。

5.随访 出院前进行超声心动图检查，评价心脏功能进行比较，统计出院时冠心病二级预防药物使用情况，进行比较并于术后 1、3、6、12、24 及 36 个月进行电话及门诊随访，记录主要不良心血管事件包括再次住院、再发心梗、再次血运重建、致命心律失常、心力衰竭、卒中、重要脏器出血及心源性死亡。

6.统计学分析 应用SPSS 21.0 处理数据。计量资料以均数±标准差表示，两组均数比较采用t检验。非正态分布资料采用中位数(M)及四分位数间距(P25，P75)表示。两组间比较选择 Mann-Whitney U 检验；定性资料用率或构成比(%)表示，选择χ2检验。偏态资料选用Spearman 秩相关；诊断试验选择ROC 曲线评价诊断效能、确定最佳诊断界值。多重危险因素分析选择拟合二元Logistic 回归模型。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.两组临床特征进行比较 与非IRI 相比，发生IRI 组患者的性别构成、年龄及体质量差异无统计学意义(P＞0.05)；IRI 组患者合并高血压病(42.1%vs.49.9%)、2 型糖尿病(15.8%vs.24.7%)比例低于对照组，IRI 组入院时收缩压明显低于对照组[(136.3±22.5)vs.(147.6±24.8) mmHg，均P＜0.05]，分析病变特征，发生IRI 组罪犯血管为右冠状动脉的比例高于对照组(49.9%vs.41.4%，P＜0.05)，发生 IRI 组 cTnI 高于对照组[2.0(1.42，2.0)vs.1.22(0.44，2.0) μg/L ，P＜0.05]；而血脂异常、卒中史、现症吸烟、冠心病家族史、入院时舒张压及心率、白细胞与血小板计数、血糖、血脂、术前、术后肾功能、入院后24 h 内冠心病二级预防治疗药物包括双联抗血小板药物、他汀、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II 受体拮抗剂(ACEI/ARB)，β-受体阻滞剂的使用，发病至就诊时间与门球时间两组间差异均无统计学意义(均P＞0.05，表1)。

根据患者是否发生IRI 进行比较，两组患者出院前心脏超声中左心室舒张末期前后径，左心室收缩末期前后径及 LVEF 差异无统计学意义(P＞0.05)，出院前冠心病二级预防治疗药物包括双联抗血小板药物、他汀及ACEI/ARB 使用情况，差异无统计学意义(P＞0.05)。但β-受体阻滞剂使用比例对照组明显高于 IRI 组(74.5%vs.50.4%，P＜0.05，表2)。

2.随访情况 术后 1、3、6、12、24 及 36 个月进行电话及门诊随访，记录MACE 事件包括再次住院、再发心梗、再次血运重建、致命心律失常、心力衰竭、卒中、重要脏器出血及心源性死亡的发生情况，IRI 组与对照组分别为 152 例(38.1%)vs.199 例(32.6%)，经LOG rank 检验得出两组患者Kaplan-Meier 生存曲线分析结果，差异无统计学意义(χ2=3.706，P=0.054，图1)。

讨 论

本研究发现：IRI 组患者合并高血压病、2 型糖尿病的比例低于对照组，入院时收缩压明显低于对照组，罪犯血管为右冠状动脉的比例高于对照组。分析其原因：①出现IRI 的患者合并高血压、糖尿病的患者较少，此类患者往往因既往身体健康，罪犯血管急性闭塞前无长期慢性心肌缺血的“预适应”，未能在发生急性闭塞前建立起良好的侧枝循环，因此对于急性缺血性损伤的反应强烈，较存在长期慢性心肌缺血的心肌细胞更易发生IRI[5-6]。②入院时收缩压较低的患者对于血压下降的耐受较差，再灌注后更不易保证微循环的开放与血液灌注，由于微循环易感性以及再灌注期间乙酰胆碱增加造成的血管扩张，因此更容易发生IRI[7]。③发生IRI 的患者中右冠状动脉为罪犯血管的比例明显高于非IRI组，原因与多数窦房结、房室结动脉均为右冠状动脉动脉供血有关，且右冠状动脉所供血心肌内有着丰富的迷走神经，再灌注后因交感神经兴奋性减弱、副交感神经兴奋性增强亦可引起缓慢性心律失常，并伴有外周血管扩张及血压下降[8-10]。

是否发生IRI 对患者近期β-受体阻滞剂的使用、肌钙蛋白水平造成影响，两组比较，3年MACE事件发生比例差异无统计学意义。因再灌注损伤主要表现为心脏节律及血压的影响，故发生IRI 后可能会导致后续治疗方案的实施[11]，冠状动脉性心脏病二级预防药物中β-受体阻滞剂因其具有降压、抗心律失常双重作用，因此对其使用的影响最为明显。本研究发现，IRI 组7～14 d 出院时β-受体阻滞剂的使用明显低于非IRI 组，此差异可能与住院时间较短有关。IRI 组患者住院期间的CTnI 明显高于对照组，提示IRI 在围手术期造成了更为严重的心肌损伤，但两组患者出院前超声心动图中左心室大小、LVEF，均差异无统计学意义，提示IRI 对于近期心功能变化无明显影响。对患者进行3年长期随访MACE 事件发生率，进行生存分析结果发现是否发生IRI 对患者远期预后影响差异无统计学意义。目前，关于急诊介入治疗中发生IRI 患者的长期预后鲜有报道，本研究提示临床工作者，IRI 虽凶险、进展迅速，但仅为心肌再灌注过程中一过性病理生理改变，提高IRI 的识别与预判，改进介入治疗方式与手段[12]，提高围手术期的支持治疗水平，协助患者顺利渡过急性期是治疗的重要环节，而发生IRI 并不降低患者远期预后。因此对于有足够经验的心脏中心与手术团队，仍应尽可能的给予患者迅速、有效的再灌注治疗，无须因IRI 而改变治疗策略。

表1 两组的临床特征比较[，n(%)，M(QR)]

表1 两组的临床特征比较[，n(%)，M(QR)]

项目 IRI 组(n=399) 非 IRI 组(n=611) χ2/Z/t 值 P 值男性 271(67.9) 406(66.4) 0.236 0.627年龄/岁 58.2±10.8 56.1±7.5 0.55 0.58体质量/kg 65.50(55.75，74.25) 72.0(60.0，75.0) -1.058 0.290 2 型糖尿病 63(15.8) 151(24.7) 11.512 0.01血脂异常 110(27.6) 184(30.1) 0.758 0.384高血压病 168(42.1) 305(49.9) 5.917 0.015卒中史 62(15.5) 107(17.5) 0.675 0.411冠心病家族史 133(33.3) 234(38.3) 2.572 0.109现症吸烟史 232(58.1) 318(52.0) 3.621 0.057罪犯血管LAD 170(42.6) 291(47.6) 2.452 0.117 LCX 30(7.5) 67(11.0) 3.303 0.069 RCA 199(49.9) 253(41.4) 6.999 0.008发病就诊时间/h 5.0(4.0，7.0) 7.0(3.3，10.5) -1.77 0.77门球时间/min 94.0(67.0，127.0) 90.5(64.5，122.5) -0.14 0.89入院收缩压/mmHg 136.3±22.5 147.6±24.8 -2.18 0.03入院舒张压/mmHg 75.1±11.0 79.7±12.5 -1.74 0.09入院心率/(次/min) 86.3±14.0 81.8±13.6 1.52 0.13入院 WBC 计数/(×1012/L) 11.0±5.0 11.0±3.6 0.17 0.98中性粒细胞百分数/% 79.4(70.3，89.4) 80.2(68.1，90.1) -0.46 0.65入院时 PT 计数/(×109/L) 212.3±53.7 212.3±53.7 0.80 0.37 TC/(mmol/L) 5.0±1.4 4.4±0.9 2.07 0.42 LDL-C/(mmol/L) 2.9±1.1 2.4±0.9 2.22 0.29术前/(mmol/L)血肌酐 65.9±13.8 67.6±17.2 0.48 0.63尿素氮 5.6±1.6 5.7±1.6 -0.20 0.85尿酸 292.9(254.4，347.3) 353.0(295.1，411.3) -2.31 0.02血钾 3.9(3.7，4.1) 3.8(3.5，4.1) -0.75 0.45术后/(mmol/L)血肌酐 72.5±16.5 70.4±15.6 0.58 0.57尿素氮 5.7±1.7 5.8±2.2 -1.86 0.85尿酸 304.9(247.8，361.9) 334.6(273.3，405.4) -1.61 0.11 FPG 6.34(4.31，8，78) 8.4(5.9，10.6) -1.57 0.13 cTnI/(μg/L) 2.0(1.42，2.0) 1.22(0.44，2.0) -2.31 0.02入院24 h 内使用药物阿司匹林 388(97.2) 600(98.2) 1.037 0.309氯吡格雷 376(94.2) 576(94.3) 0.001 0.981他汀 387(97.0) 600(98.2) 1.581 0.209 β 阻滞剂 219(54.9) 389(63.7) 7.764 0.005 ACEI/ARB 175(43.9) 323(52.9) 7.830 0.005

表2 两组的出院时情况比较[，n(%)]

表2 两组的出院时情况比较[，n(%)]

项目 IRI 组(n=399)非IRI 组(n=611)χ2/t 值 P 值LVEDD/mm 50.8±5.0 51.1±4.1 0.34 0.74 LVESD/mm 36.6±5.0 35.6±4.3 0.90 0.98 EF/% 54.4±7.0 57.4±7.7 -1.73 0.88出院阿司匹林 386(96.7) 600(98.2) 2.211 0.137出院波立维 376(94.2) 590(96.6) 3.138 0.076出院他汀 381(95.5) 595(97.4) 2.658 0.103出院β-受体阻滞剂 201(50.4) 455(74.5) 61.543 ＜0.001出院ACEI/ARB 178(44.6) 299(48.9) 1.811 0.178

图1 两组主要不良心血管事件Kaplan-Meier 生存曲线分析

因IRI 的存在一直以来再灌注治疗被称为“双刃剑”，同时患者临床特征的变化等诸多因素导致了动物实验的结果在临床工作中难以复制和实现[13]，一直以来是困扰临床工作的主要问题。随着我国胸痛中心的广泛建设，越来越多的患者有机会于再灌注治疗时间窗内获得治疗[14]，为了提高患者救治成功率及远期预后，积极开展再灌注治疗，认真评估，对于易发生IRI 的患者给予更多的关注，是安全、成功再灌注治疗的关键。