中性粒细胞与淋巴细胞比值在类风湿关节炎诊断中的价值分析

刘 勤 ，张学军 ，岳 超 ，3

（1.天津医科大学基础医学院免疫学系，天津300070；2.天津市第五中心医院检验科，天津300450；3.天津市第五中心医院输血科，天津300450）

类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜关节病变为主要临床表现的系统性自身免疫疾病。其特征是小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，可导致关节畸形及功能丧失，给患者生活质量造成了严重影响[1-2]。在诊断治疗RA时，客观指标显得尤为重要。目前，国内已将超敏C反应蛋白（CRP）和血沉（ESR）作为炎性生物标志物纳入RA评估指标中。而近期，国外研究将中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）作为一种新兴的炎性标志物，广泛用于恶性肿瘤、心血管系统疾病、神经系统疾病领域[3-5]，被看作是判断以上疾病与预后的良好指标。但NLR在系统性自身免疫疾病方向研究报道较少，本文通过统计分析类风湿关节炎患者NLR数值及与其他相关指标的关系，旨在探讨NLR在RA诊断中的临床价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取2017年8月-2018年8月经我院感染免疫科确诊的RA患者148例，其中男9例，女139例，年龄(55±13)岁；非RA风湿病患者135例（结缔组织病54例、强直性脊柱炎21例、骨关节炎30例、系统性红斑狼疮12例、干燥综合征18例），其中男 36例，女 99例，年龄(47±17)岁。在我院同期健康体检者138例，其中男36例，女102例，年龄(48±14)岁。RA组和非RA组患者均按照《实用内科学13版》的诊断标准确诊，且排除其他疾病干扰。通过χ2检验比较分析，RA组、非RA组以及健康对照组3组研究对象之间年龄、性别比例差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 3组纳入对象资料比较表Tab 1 Comparison among three groups of subjects

1.2 仪器、试剂与方法 血细胞分类计数与CRP测定仪器为贝克曼DXH800；血沉测定仪器为亚坤电子EHK-40，检测原理为改良魏氏法；类风湿六项中 （ASO、ACCP、RA33-IgG、RF-IgA、RF-IgG、RFIgM）测定仪器为深圳亚辉龙UNION-C，检测原理为间接酶联免疫法，试剂由深圳亚辉龙生物科技有限公司提供；RF测定仪器为美国贝克曼Beckman IMMAGE800，检测原理为免疫投射比浊法，试剂由贝克曼库尔特商贸有限公司提供。

1.3 统计学分析 应用SPSS20.0软件对数据进行统计分析，正态分布计量数据采用±s表示，采用χ2检验比较分析；采用Spearman秩相关分析和多元逐步回归分析检测NLR与其他指标的关系；采用Pearson相关分析对两变量进行分析比较。采用ROC曲线分析对不同指标性能进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA组、非RA组、健康对照组3组WBC、NC、LC、NLR、RDW、CRP、ESR 数据比较分析 与健康对照组相比，RA 组与非 RA 组 WBC、NC、NLR、CRP、ESR数值均显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），LC、RDW数值相差不大，差异无统计学意义（P＞0.05）；与非RA组相比，RA组WBC、NC、LC、NLR、CRP、RDW数值较小，差异无统计学意义（P＞0.05），ESR数值显著升高，差异有统计学意义。见表2。

表2 3组间检测指标比较表Tab 2 Comparison of test indicators between three groups

2.2 RA 患者 NLR 与 WBC、NC、LC、RDW、CRP、ESR相关分析 通过Spearman相关分析，RA患者NLR与WBC、NC、CRP呈正相关，相关系数分别为0.058、0.565、0.678（P≤0.01）；与 LC 呈负相关，相关系数为-0.611（P＜0.01）。P值在 0.01 级别，显示 RA患者 NLR 与 WBC、NC、LC、RDW、CRP 相关性显著。见表3。

表3 RA患者NLR与WBC、NC、LC、RDW、CRP、ESR相关分析表Tab 3 Correlation Analysis of NLR and WBC,NC,LC,RDW,CRP and ESR in RA patients

2.3 RA 患者 NLR 与 WBC、NC、LC、RDW、CRP、ESR的回归分析 通过多元线性回归分析，RA患者NLR与WBC、NC、CRP呈正相关，标准化系数分别为 0.693、0.110、0.216（P＜0.05）；与 LC 呈负相关，标准化系数为-0.767（P＜0.05）。回归方程决定系数（R2）为 0.861。见表 4。

表4 RA患者NLR与WBC、NC、LC、RDW、CRP、ESR多元线性回归分析表Tab 4 Multiple linear regression analysis of NLR and WBC,NC,LC,RDW,CRP and ESR in RA patients

2.4 NLR诊断RA的ROC曲线及性能分析 以健康体检者为对照组，RA患者为实验组，绘制NLR诊断RA的ROC曲线。经ROC曲线分析结果显示，AUC为0.741，其值介于0.7～0.9之间，说明NLR对RA 具有中等诊断价值（P＜0.05），同时约登指数（YI）为0.484，临界值为2.68，敏感度为61.4%，特异度为87.0%，见图 1。

图1 NLR诊断RA的ROC曲线图Fig 1 ROC diagram of NLR diagnosing RA

2.5 NLR 与 NC、LC、CRP、ESR、RF、ACCP 的 ROC曲线分析比较 通过ROC曲线分析结果显示，NC、LC 诊断 RA 的P值分别为 0.166、0.212（P＞0.05），不具有统计学意义。ACCP是诊断RA的最佳血清学指标，其AUC、约登指数、敏感度、特异度均优于NLR、CRP、ESR、RF。而NLR 与ACCP相比，其敏感度与特异度较ACCP稍差，见表5。

表5 NLR、CRP、ESR、RF、ACCP诊断RA性能比较Tab 5 NLR,CRP,ESR,RF,ACCP diagnostic RA performance

3 讨论

类风湿关节炎（RA）作为一种慢性自身免疫性疾病，可导致不同程度的关节与全身炎症，在制约病人活动的同时也会导致中枢和周围神经系统的改变，甚至国外有研究表明RA患者患有抑郁症的概率为32.4%[6]。因此，RA患者的早期诊断与治疗显得尤为重要，同时，RA的诊断与治疗技术也亟待不断深入研究与创新。经国外研究表明，IL-6、IL-37、IL-18、TNF-α等[7-8]炎性细胞因子在RA患者T细胞中含量显著升高，对RA的诊治有一定的价值，但是日常中以上细胞因子检测操作复杂，价格昂贵，受到一定的制约。而中性粒细胞、淋巴细胞作为炎性细胞，其检测已在临床中广泛应用。其中，中性粒细胞已被认为是RA发病与发展的重要参与者，Cecchi等[9]对中性粒细胞在RA中的作用机制做了详细阐述，并认为它可作为RA未来治疗的新靶点。但是，诸如脱水状态或者运动状态等不同生理条件下，中性粒细胞与淋巴细胞的绝对值会不准确。鉴于此，近年来中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）同样作为炎性指标，不受生理条件变化的影响，且取值方便，已被广泛用于各种疾病炎症发生与发展的研究中。在RA方面，国内外对于NLR与RA疾病关系的研究报道较少，因此，本文旨在通过一系列数据分析来探索NLR与RA之间的关系，对以后RA的诊断与治疗会有一定的帮助。

本研究发现RA患者NLR水平较健康者显著增高，中性粒细胞作为炎性细胞，CRP以及ESR作为炎性指标，以上三者的水平也显著增高，且均具有统计学意义。因此，NLR作为一个炎性指标，与中性粒细胞、CRP、ESR比较，也能够很好地区分RA患者与健康者。而对于RA患者与非RA风湿病患者的比较，NLR与中性粒细胞、淋巴细胞、RDW、CRP一起均数值相差不大，仅ESR数值相差较大，具有统计学意义。因此，NLR不能用来区分RA患者与非RA风湿病患者。这与国内彭婉禅等[10]关于RA患者NLR水平显著高于非RA自身免疫疾病患者与健康对照者的结论有些许偏差。通过Spearman相关分析与多元线性回归分析结果显示，RA患者NLR与NC、CRP呈正相关，与LC呈负相关，且都相关性显著，这与国外的有关报道研究相吻合[11-12],表明NLR可作为新的炎性指标，在RA的诊断与预测中具有重要的价值。同时发现，NLR与ESR无相关性，基于ESR的反应原理，这可能是由于ESR受血浆和红细胞等多方面因素影响所致（例如：血浆纤维蛋白原数量变化、血液中某些免疫物质的出现、A/G比值的变化等）。通过ROC曲线进一步探索NLR对RA的诊断性能，结果显示AUC为0.741，其值介于0.7～0.9之间，说明NLR对RA具有中等诊断价值（P＜0.05），敏感度为73.0%，特异度为65.2%。血常规（包括NC、LC炎性细胞）、CRP、ESR、RF、ACCP作为诊断RA的血清学常规指标，通过ROC曲线分析以上诊断指标对RA的诊断性能，并将NLR与上述指标的诊断性能结果进行比较，进而评价NLR对RA的诊断性能。其对比结果显示，ACCP的敏感度与特异度均最高，为诊断RA的最佳血清学指标。NLR的AUC、敏感度、特异度与ACCP和RF相比稍差，与CRP相差不大，但同样属于中等诊断价值，因此均可用来诊断RA。

综上所述，NLR可被作为诊断RA的一种新的炎症指标，对区分RA患者与健康人及评估RA患者的炎症程度有一定的预测价值。由于本实验所选取样本量相对较少，且未对RA患者分型作细致研究，需要日后积累相当量的RA患者标本做更广泛细致研究来正式确立NLR对RA的病情评估价值。