托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍与阅读障碍儿童的N400对照研究

胡莎莎 张文武 胡珍玉 程芳 李湘兰 刘世燕 周东升 王蓉 汪贝妮 胡长舟

[摘要] 目的 探讨托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍与阅读障碍儿童前后症状及N400的差异。 方法 2017年12月～2018年10月在宁波市市区某小学3～5年级经筛查、复核诊断入组17例ADHD，16例ADHD+D。两组患儿在使用托莫西汀治疗前后均采用SNAP-Ⅳ问卷（父母版）评估ADHD症状，儿童汉语阅读障碍量表评估阅读成绩，记录中央脑区N400（波幅和潜伏期）波形。 结果 治疗前，ADHD组SNAP-Ⅳ总分（42.33±10.66）分，DCCC总分（57.09±10.78）分;ADHD+D组SNAP-Ⅳ总分（45.23±12.04）分，DCCC总分（98.85±16.58）分;治疗后ADHD组SNAP-Ⅳ总分（21.57±5.94）分，DCCC总分（56.89±10.22）分;ADHD+D组SNAP-Ⅳ总分（22.57±6.19）分，DCCC总分（97.53±15.64）分。治疗前后，两组ADHD症状评分比较，差异有统计学意义（P<0.05）;而两组阅读成绩评分及N400波幅及潜伏期比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 托莫西汀能改善ADHD及ADHD+D的ADHD症状，但对阅读症状无效，对大脑字词语义信息整合及信息加工速度亦无影响。

[关键词] 注意缺陷多动障碍;阅读障碍;托莫西汀;事件相关电位

[中图分类号] R749.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）18-0028-05

[Abstract] Objective To explore the differences in symptoms and N400 between children with attention deficit hyperactivity disorder and dyslexia treated with atomoxetine. Methods From December 2017 to October 2018， 17 cases of ADHD and 16 cases of ADHD+D who were screened and reviewed for diagnosis were enrolled in the 3rd to 5th grade of a primary school in Ningbo City. The SNAP-Ⅳ questionnaire （parental version） was used to evaluate the symptoms of ADHD before and after treatment with tomoxetine. The children's Chinese dyslexia scale was used to evaluate reading scores and the N400（amplitude and latency） waveforms in the central brain region were recorded. Results Before treatment， the total score of SNAP-Ⅳ and DCCC in the ADHD group was （42.33±10.66） and （57.09±10.78）. The total score of SNAP-Ⅳ and DCCC in the ADHD+D group was （45.23±12.04） and （98.85±16.58）. After treatment， the total score of SNAP-Ⅳ and DCCC in the ADHD group was （21.57±5.94） and （56.89±10.22）.The total score of SNAP-Ⅳ and DCCC in the ADHD+D group was （22.57±6.19）and （97.53±15.64）. There was a statistically significant difference in the scores of ADHD between the two groups before and after treatment（P<0.05）. But there was no significant difference in the reading scores， the N400 amplitude and latency between the two groups（P>0.05）. Conclusion Tomoxetine can improve the symptoms of ADHD in ADHD and ADHD+D， but it is not effective for reading symptoms， and has no effect on the integration of brain word meaning information and information processing speed.

[Key words] Attention deficit hyperactivity disorder; Dyslexia; Atomoxetine; Event-related potential

注意缺陷多動障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）以与其年龄不相符的注意力不集中和多动冲动表现为主，学龄儿童患病率约5%，成人患病率为2.5%[1]，阅读障碍（dyslexia，D）是指智力正常、阅读水平明显落后于相应年龄或智力水平的一种常见学习障碍，并非器质性疾病或接受教育不足等原因引起，学龄儿童患病率约为4%～10%[2-3]，两者共病的比例约为16%～39%，而共病将带来更严重的学业与心理社会问题[2]。

1.3.3 药物治疗剂量滴定及不良反应处理方法  治疗药物为盐酸托莫西汀（商品名择思达，美国礼来公司，规格分为10 mg和25 mg两种剂型，批号：H2016111，H2016115）。治疗第1周予最低剂量0.5 mg/（kg·d），每天1次，早晨顿服;第2周家长反映患儿症状没有改善，且患儿可耐受，则增加剂量至0.8 mg/（kg·d），每天1次，早晨顿服;第3周家长反映患儿症状没有改善，且患儿可耐受，则增加剂量至1.0 mg/（kg·d），每天1次，早晨頓服;第4周家长反映患儿症状没有改善，且患儿可耐受，则增加剂量至1.2 mg/（kg·d），每天1次，早晨顿服;第5周家长反映患儿症状没有改善，且患儿可耐受，则增加至最大剂量1.4 mg/（kg·d）或100 mg/d，每天早晚2次服药。期间如患儿家长反映患儿症状有改善，则采用SNAP-IV评估，与基线相比减分率≥40%，且患儿也可以耐受，即以此剂量为稳定剂量继续维持治疗，所有患儿经2～5周的滴定后达一稳定的维持剂量，以该剂量维持治疗至第16周。

本研究中患儿可耐受是指患儿服药后出现的不良反应轻，不需要停药或合并用药便能自行缓解;如不良反应严重，或持续存在，或需合并用药才能缓解，或患儿家长对用药顾虑较多，则予停药处理。

1.4 统计学方法

采用Epidata3.1软件建立数据库，双人录入校验，将收集的数据导入SPSS17.0，计量资料符合正态分布的以均数±标准差（x±s）描述，不符合正态分布采用M（P25～P75）描述，将治疗前后的变化值进行shapiro-wilk检验，符合正态分布的，用配对样本t检验，而不符合正态分布的，则采用两个相关样本的Wilcoxon检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

在托莫西汀治疗期间，19例ADHD儿童中有2例因无法耐受药物不良反应退出研究，17例ADHD+D儿童中有1例因无法耐受药物不良反应退出研究，故收集了17例ADHD儿童，16例ADHD+D儿童。而两组儿童在使用托莫西汀治疗前后均采用SNAP-IV问卷（父母版）评估ADHD症状，儿童汉语阅读障碍量表评估阅读成绩，记录中央脑区N400（波幅和潜伏期）波形。

2.1 两组儿童治疗前后ADHD症状比较

两组儿童托莫西汀治疗前后，无论是ADHD组还是ADHD+D组，治疗后SNAP-Ⅳ量表评分及2个子量表评分均较治疗前下降，差异显著（P均<0.05）。见表1。

2.2 两组儿童治疗前后阅读症状比较

两组儿童托莫西汀治疗前后，无论是ADHD组还是ADHD+D组，治疗后DCCC量表评分及8个子量表评分差异无显著性（P均>0.05）。见表2。

2.3 两组儿童治疗前后N400波幅和潜伏期比较

两组儿童托莫西汀治疗前后，无论是ADHD组还是ADHD+D组，治疗前后中央脑区400波幅及潜伏期差异无显著性（P均>0.05）。见表3。

2.4 治疗前后CZ脑区N400波形图

ADHD组治疗前CZ脑区N400波形图，见图1;ADHD+D组治疗前CZ脑区N400波形图，见图2;ADHD组治疗后CZ脑区N400波形图，见图3;ADHD+D组治疗后CZ脑区N400波形图，见图4。

3 讨论

ADHD系儿童青少年最常见的神经发育性障碍，目前已公认ADHD患儿存在明显的认知障碍，有不少研究发现，ADHD患儿存在言语智商与操作智商不平衡，同时亦有调查研究发现，约54%的注意缺陷多动障碍患者存在言语认知障碍[16]。国际阅读障碍研究协会对阅读障碍的定义如下：一种特殊的源自神经生理的学习失调，主要表现为在认字词时，流畅性及准确性存有问题，影响到拼写和阅读理解，从而进一步影响儿童学习词汇和书面知识。目前对ADHD和D的共患主要有以下假设：（1）拟表型假设，认为是两组症状相互影响的结果，因为注意力不集中影响了阅读成绩，而阅读缺损反过来加重注意力的不集中;（2）认知缺损假设，认为两者可能存在共同的认知缺损机制;（3）多模型缺损机制，认为两者可能有共同的遗传风险因素增加了共患的易感性。

遗传学方面，Greven等[17]对双生子的研究发现两者均有较高的遗传度，同时两者可能有共同的遗传基础，不仅ADHD是D的预测因素，反之D也是ADHD的预测因素。Gabel LA等[18]发现了D与Dcdc2基因的关联，而此基因位点在ADHD患者的研究中已经发现了其与视觉空间缺陷有关;Field LL等[19]进一步对700多名阅读障碍的进行了基因连锁分析，发现相关的5个基因位点中有3个曾经在ADHD的研究中有过报道。Couto JM[20]等研究发现6p22的染色体区域与D和ADHD的症状表现均存在关联。

现今阅读障碍尚无可干预用药，针对目前发现两者共同的遗传基础，已有多个研究将ADHD治疗用药托莫西汀用于两者共病的治疗，如Shaywitz BA等[8]研究指出，托莫西汀对ADHD+D的ADHD及阅读症状均有改善，且阅读症状的改善不能用ADHD症状的改善来解释，Shaywitz S等[9]研究指出，托莫西汀能提高阅读及ADHD+D患者的解码及阅读词汇能力，而对共病患者阅读成绩的改善与ADHD症状的改善无关。本研究与Wietecha L等[10]的结论一致，托莫西汀能改善ADHD及ADHD+D的ADHD症状，但无法改善阅读症状。

N400作为一个反映大脑皮层对语言的认知加工过程的特异性事件相关电位成分，波幅反应对字词语义信息整合的难易程度，潜伏期是对字词表征的物理属性提取及做出判断的时程，系大脑对信息加工处理的速度[21]。目前N400已分别在注意缺陷多动障碍和阅读障碍患者中发现了有意义的脑电生理指标，如陈春萍等[22]发现阅读障碍患者在执行语义冲突任务时N400波幅低于正常组，Idiazábalalecha MA等[23]发现ADHD患者的N400波有波幅降低和潜伏期延长的特征，Hasko S等[11]发现干预有效的阅读障碍患者，N400波幅明显高于干预前，对大脑字词语义信息整合及信息加工速度亦无影响。本研究发现，托莫西汀治疗前后，ADHD组及ADHD+D组的N400波幅及潜伏期比较均无统计学差异，也即托莫西汀治疗ADHD及ADHD+D后并不影响其对大脑字词语义信息整合及信息加工速度。

本研究为阅读成绩的评估能同质性高，故而样本仅来源于同一个学校，虽调查了886名学生，经筛查、复核诊断等，最终入组的仅17例ADHD，16例ADHD+D，因样本量偏小，可能对研究结果产生一定影响，下一步研究可考虑扩大样本量。

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（收稿日期：2018-11-12）