内镜处理联合不同使用时程奥曲肽治疗食管胃底静脉曲张破裂出血的效果-成本分析

林秋满 王桂良 邱萍 徐林芳 韩明 文萍 龚敏 李兴 文剑波

[摘要] 目的 探討内镜处理联合不同使用时程奥曲肽治疗食管胃底静脉曲张破裂出血的经济学效果。 方法 选择我院2008年1月～2019年1月169例食管胃底静脉曲张破裂出血患者经内镜处理后根据奥曲肽使用天数分成三组： 奥曲肽3 d组、奥曲肽5 d组和奥曲肽7 d组;分析三组的平均止血时间、止血效果，7 d内、8～14 d和15～42 d内再出血率、总止血率、成本、成本-效果比、并发症和副反应发生率。 结果 内镜处理联用奥曲肽3 d组、5 d组和7 d组平均止血时间和止血效果比较，差异无统计学意义（P>0.05），7 d内再出血率分别为6.6%、5.4%和5.5%，三组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;8～14 d内再出血率分别为6.6%、5.4%和5.5%，三组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;三组15～42 d内再出血率内分别为8.3%、7.2%和5.5%，三组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;三组总止血率分别为78.3%、81.8%和83.3%，三组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;三组的成本及成本效果比比较，奥曲肽3 d组的成本及成本效果比均为最低;三组的并发症及副反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 针对食管胃底静脉曲张破裂出血的患者，内镜处理后，联合奥曲肽3 d能以最低成本达到有效目标，不必延长使用时间。

[关键词] 内镜处理;食管胃底静脉曲张;奥曲肽;出血

[中图分类号] R975.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）18-0015-05

[Abstract] Objective To investigate the economic effects of endoscopic treatment combined with different time course of octreotide in the treatment of esophagogastric variceal bleeding. Methods From January 2008 to January 2019， 169 patients with esophagogastric variceal bleeding who were treated with endoscopic treatment in our hospital were selected and divided into 3 groups according to the number of days of octreotide use： octreotide 3-day group， octreotide 5-day group and octreotide 7-day group; the average hemostasis time， hemostatic effect， rebleeding rate within 7 days， 8-14 days and 15-42 days， total hemostatic rate， cost， cost-effect ratio， incidence rate of complications and side effects were analyzed in the three groups. Results There was no statistically significant difference in mean hemostasis time and hemostatic effect between endoscopic treatment combined ith octreotide 3-day group， 5-day group and 7-day group（P>0.05）. The rebleeding rate within 7 days was 6.6%， 5.4%， and 5.5%， respectively. There was no statistically significant difference between the three groups（P>0.05）; the rebleeding rates within 8-14 days were 6.6%， 5.4%， and 5.5%， respectively. There was no statistically significant difference between the three groups（P>0.05）; the rebleeding rate within 15-42 days was 8.3%，7.2%，and 5.5% respectively. There was no statistically significant difference between the three groups（P>0.05）; the total hemostasis rate in the three groups was 78.3%， 81.8% and 83.3%， respectively. There was no statistically significant difference between the three groups（P>0.05）; the cost and cost-effect ratio were compared between the three groups，and the cost and cost-effect ratio of the octreotide 3-day group were the lowest; there were no statistically significant differences in the incidence rate of complications and side effects between the three groups（P>0.05）. Conclusion For the patients with esophagogastric variceal bleeding， endoscopic treatment combined with octreotide can achieve the effective goal at the lowest cost within 3 days without prolonging the use time.

[Key words] Endoscopic treatment; Esophagogastric variceal bleeding; Octreotide; Bleeding

肝硬化是一种慢性弥漫性肝病，食管胃底静脉曲张破裂出血是其常见并发症，常见于肝硬化失代偿期。常因肝脏功能储备下降、肝静脉压梯度增大而出现食管胃底静脉曲张。随着曲张静脉静压逐渐增大，管壁逐渐变薄，最终可致破裂出血。内镜下套扎术和组织胶注射是治疗胃底食管静脉曲张破裂出血的关键措施。内镜下食管胃底静脉曲张套扎术（endoscopic gastroesophageal varix ligation，EVL）通过对曲张静脉进行胶圈套扎，机械阻断从而控制出血，成为食管胃底静脉曲张破裂出血的首选方法[1]。组织胶在静脉内形成栓子，从而封堵血流，但内镜治疗不能降低肝硬化患者门静脉压力，改善相应脏器的血流量，故单用此法易发生再出血。为了巩固治疗，常在内镜治疗的基础上联用降门脉压力药物，奥曲肽是一种常用的降门脉压力药物[2-4]，且可选择性地对内脏血管起收缩作用，从而使食管-胃底曲张静脉的血流量减少，且对胰岛素、生长抑素、胰高血糖素具有较强的抑制作用[5]。内镜处理后联用奥曲肽可以提高疗效，改善患者症状[6-7]，但奥曲肽的使用时间不确定，如果时间太短，再出血风险较大，如果时间太长，会导致药物的副作用增加和患者的费用增加。本文比较了内镜处理食管胃底静脉曲张破裂出血后奥曲肽治疗3 d、5 d和7 d的疗效，为合理用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2008年1月～2019年1月食管胃底静脉曲张破裂出血住院患者169例，平均年龄（46.8±16.6）岁，均经腹部CT、胃镜证实为食管胃底静脉曲张，其中肝炎后肝硬化71例，酒精性肝硬化62例，胆汁淤积性肝硬化36例。按照随机表法将患者随机分成三组：奥曲肽3 d（n=60）、奥曲肽5 d（n=55）、奥曲肽7 d（n=54）。三组患者的年龄、性别、肝功能状态（Child-Pugh分级）、食管静脉曲张/食管胃底静脉曲张/胃底静脉曲张的比例和出血量比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 内镜下套扎  患者术前禁食4～6 h，采用日本OlympusGIFQ260胃镜，美国Wilson-Cook公司的MBL-6-F型六环内镜处理器。患者取左侧卧位，常规插入胃镜确定套扎部位，观察食管胃底静脉曲张程度、范围、血栓、出血点并排除消化性溃疡以及门静脉高压性胃病出血等。退镜后安置连环内镜处理器，从食管齿状线上方逐步螺旋形内镜处理。首选曲张静脉红色征、白色血栓或出血点远端开始套扎。每条曲张静脉的相邻内镜处理点距离为1.5～2.0 cm，根据食管胃底静脉曲张程度，每根静脉内镜处理1～2点，每个患者共套扎4～12点。

1.2.2 组织胶注射  采用日本Olympus GIFQ260胃镜，根据胃底静脉曲张的程度选择注射1～3点。组织胶注射剂量根据静脉曲张直径决定，1 cm直径曲张静脉选择1 mL组织胶，每增加1 cm直径增加0.5～1.0 mL组织胶剂量。选择好静脉注射点，注射针内预充50%高渗葡萄糖（中国大冢制药公司）2 mL，将注射针刺入曲张的静脉内注射，然后迅速注入组织胶（α-氰基丙烯酸正丁酯康派特医用胶，北京瞬康医用胶有限公司）1.0～4.0 mL，最后再次注入高渗葡萄糖2 mL，将注射针管内的组织胶全部注入，将针尖退回针鞘后，以针鞘前端压迫注射点5 s，判断静脉是否变硬，若没有变硬或拔针后发生再出血，给予第二次注射。

1.2.3 基本治疗  内镜治疗前后均给予补液、质子泵抑制剂、抗生素预防感染以及支持治疗。奥曲肽的应用：奥曲肽（上海第一生化药业有限公司，国药准字H2010 3209，0.1 mg/支）25 μg/h持续静脉泵入，分别给予持续3 d、5 d、7 d注射。三组的住院天数均统一为14 d。

1.3 疗效和再出血判断标准

经治疗后临床症状明显好转，血压、脉搏、肠鸣音正常;大便由黑色转为黄色，隐血转为阴性;胃管引出液无血并变清;胃镜证实出血已止，符合上述1项则判为止血。疗效：显效为用药后24 h内出血停止;有效为用药后24～72 h内出血停止;无效为用药后72 h仍有出血。再出血判断标准：内镜治疗后患者出现呕血，黑便等症状，血常规检查见血红蛋白降低，内镜检查见曲张静脉活动性出血或曲张静脉上有红色征，排除胃与十二指肠的其他损伤（首次治疗后至静脉曲张消除前发生再出血为近期再出血）;在患者住院期间，观察7 d内、8～14 d內再出血发生率。在患者出院后，继续电话随访，计算15～42 d内再出血发生率[8]。

1.4 成本及成本-效果比

药费按我院2008年药品零售价计算，奥曲肽价格为44元/0.1 mg。住院成本计算方法，成本=诊疗费+材料费+药费+护理费检查+床位费。按总止血率计算成本效果比。

1.5 安全性分析

观察内镜处理+奥曲肽3 d、5 d和7 d组副反应和并发症发生率。

1.6 统计学方法

使用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，计量资料均以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD和SNK法;计数资料以百分率表示，多组间比较采用χ2检验，等级资料使用非参数检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

奥曲肽3 d组、5 d组和7 d组的平均止血时间分别为（23.75±2.02）h、（23.00±3.62）h和（23.19±2.00）h，三组间及组间两两比较，差异无统计学意义（P>0.05）;内镜处理+奥曲肽3 d组显效率、有效率和无效率分别为70.0%、23.3%和6.7%，内镜处理+奥曲肽5 d组显效率、有效率和无效率分别为70.9%、23.6%和5.5%，内镜处理+奥曲肽7 d组显效率、有效率和无效率分别为74.1%、20.4%和5.5%，经非参数检验三组间及组间两两比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 三组再出血率比较

内镜处理+奥曲肽3 d组、5 d组和7 d组在7 d内的再出血率分别为6.6%、5.4%和5.5%，三组间及组间两两比较，差异无统计学意义（P>0.05）;三组8～14 d内的再出血率分别为6.6%、5.4%和5.5%，三组间及组间两两比较，差异无统计学意义（P>0.05）;三组15～42 d内的再出血率分别为8.3%、7.2%和5.5%，三组间及组间两两比较，差异无统计学意义（P>0.05）;三组总止血率分别为78.3%、81.8%和83.3%，三组间及组间两两比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3 成本、成本-效果分析

患者住院时间统一为14 d，除奥曲肽外的其他药的费用、治疗费、床位费、检查费和护理费均相同，因此三组费用差别取决于奥曲肽使用时间，奥曲肽1 d需6支，内镜处理+奥曲肽3 d组住院成本为8800元，内镜处理+奥曲肽5 d组住院成本为8800元+44×6×2元=9328元。内镜处理+奥曲肽7 d组住院成本为9328元+44×6×2元=9856元，结果显示奥曲肽3 d组费用最低;按总止血率技术成本效果比，内镜处理+奥曲肽3 d组、5 d组和7 d组成本效果比分别为112.4、114.0和118.3，结果显示内镜处理+奥曲肽3 d组成本效果比最低。见表4。

2.4 三组并发症及副反应发生率比较

内镜处理的主要并发症有窒息、橡皮圈脱落或勒割出血、食管溃疡、胸痛、恶心、呕吐以及吞咽梗阻感等，奥曲肽不良反应主要有厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛疼痛等。内镜处理+奥曲肽3 d组、5 d组和7 d组的并发症发生率分别为5.0%、3.6%和3.7%，三组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;三组的副反应发生率分别为6.6%、7.2%和9.2%，三组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

肝硬化是各种病因作用下，肝细胞变性坏死、再生，同时纤维组织增生，导致肝纤维化和再生结节形成，压迫肝窦和肝静脉令门静脉阻力增大。食管和胃底静脉是门静脉与腔静脉的主要交通支，其曲张破裂出血是肝硬化的主要并发症[9]。内镜处理是治疗食管胃底静脉曲张破裂出血的首选方法，其治疗原理是橡皮圈结扎曲张静脉，导致静脉闭塞、血栓形成、黏膜坏死，橡皮圈在几天后自动脱落，留下的浅溃疡愈合后形成瘢痕，人体组织胶化学名为α-氰基丙烯酸正丁酯，是一种生物相容性较好的水样固化物，在血液中阴离子的影响下，接触血液后可立刻激发身体出现抗体介导的不相容反应，迅速从液态变为固态，在静脉内形成栓子，可有效闭塞血管，凝固成膜并且与伤口紧密镶嵌，从而封堵血流，起到止血作用[10]。奥曲肽是一种降门脉压力，生物效应和生长抑素类似。奥曲肽是由人工合成的一种八肽环状化合物，能抑制胃肠运动，减缓内脏血流量，降低门静脉压，达到止血效果[11]。

国内外学者对内镜处理联用奥曲肽治疗食管胃底静脉曲张破裂出血的疗效做了较多研究。1995年，Sung JJ等[12]研究发现内镜处理联用奥曲肽可以降低食管胃底静脉曲张破裂出血的风险。2015年Rengasamy S等[13]证实早期应用奥曲肽联合内镜治疗食管胃底静脉曲张破裂出血有效，内镜治疗后输注奥曲肽2 d与输注5 d预防早期再出血效果相同。2017年，高淑娟等[14]证实奥曲肽联合内镜下食管胃底静脉曲张套扎术治疗肝硬化出血患者，可缩短患者止血时间，降低再出血率。2018年Monreal-Robles R等[15]发现，接受输血或严重肝功能异常的食管胃底静脉曲张破裂出血患者，奥曲肽治疗有效，是预后相关的独立因素。综合近年国内外学者研究结论分析，内镜处理后联合奥曲肽治疗效果优于单独内镜处理或单独奥曲肽治疗，因此在本研究中所有患者均给予内镜处理联用奥曲肽治疗。对于使用奥曲肽的合理时间，目前学术界尚不能统一意见[16-18]。一般认为奥曲肽使用时间至少2～5 d，有学者使用7 d甚至更长时间，使用更长时间是否会进一步降低再出血率和增加副作用，尚无学者做系统研究[19-20]。

为了探讨内镜处理联合奥曲肽不同时程对食管胃底静脉曲张破裂出血的效果，本研究将内镜处理后联用奥曲肽患者分为奥曲肽3 d组、5 d组和7 d组，结果发现奥曲肽3 d组、5 d组和7 d组的组间平均止血时间和止血效果、7 d内再出血率、8～14 d内再出血率、15～42 d内再出血率比较差异无统计学意义;三组总止血率比较差异无统计学意义，說明食管胃底静脉曲张破裂出血经内镜处理后奥曲肽3 d组在预防近期及其远期再出血效果与奥曲肽5 d组和奥曲肽7 d组相同。奥曲肽3 d组、5 d组和7 d组成本比较，奥曲肽3 d组成本最低。成本效果比能反映单位成本所取得的疗效，成本效果比越高，说明成本高而取得的效果低，成本效果比越低，说明成本低而取得的效果高，奥曲肽3 d组、5 d组和7 d组成本效果比比较，奥曲肽3 d组成本效果比最低，说明奥曲肽3 d组每单位疗效所需要的成本最低，即奥曲肽3 d组能以最低成本取得最佳效果。三组的并发症和副反应发生率比较差异无统计学意义，说明与奥曲肽3 d组相比，奥曲肽5 d组和奥曲肽7 d组未能降低并发症发生率，也未增加药物的副反应。

本研究仅以内镜处理联合奥曲肽3～7 d为基础，未研究更短时间，也未研究更长时间，而且样本量相对较少，后续工作尚需进一步加大样本量以证实本研究的可靠性。

综上所述，对于食管胃底静脉曲张破裂出血的患者而言，内镜处理后，使用奥曲肽3 d能以最低成本达到有效疗程，不必使用更长时间。

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（收稿日期：2018-11-09）