A型肉毒毒素联合康复训练治疗肌张力障碍型脑瘫的疗效观察

刘建军 齐婧 张雁 曾凡勇 李南玲 刘亚楠

[摘要] 目的 观察A型肉毒毒素（BTX-A）注射联合康复训练治疗肌张力障碍型脑瘫的疗效，探讨其对脑瘫儿童的运动功能和生活自理能力的提高作用。 方法 选择2014年6月～2018年12月接受康复治疗的肌张力障碍型的脑瘫患儿46例。将46例脑瘫患儿随机分为对照组和实验组。对照组开展常规康复训练，实验组在康复训练的基础上，增加肉毒毒素注射。在康复治疗前、康复治疗后2个月，分别对两组患儿采用GMFM、BBS、ADL评定量表进行评价。 结果 两组患儿治疗前的GMFM、BBS、ADL比较均无显著性差异（P>0.05）。两组患儿康复治疗2个月后的GMFM、BBS、ADL较术前有显著提高，相较于对照组，实验组患儿的GMFM、BBS、ADL分数提高得更显著（P<0.05）。有1例患儿出现轻微副作用。 结论 BTX-A阻滞术可有效缓解肌张力障碍型脑瘫儿童的肌肉过度收缩，此疗法联合康复训练，可以提高疗效，提高生活自理能力。

[关键词] 脑性瘫痪;肌张力障碍;A型肉毒毒素;康复

[中图分类号] R742;R725          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）18-0020-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy of botulinum toxin type A（BTX-A） injection combined with rehabilitation training on the treatment of dystonic cerebral palsy， and to explore the effect of this treatment on the motor function and self-care ability of children with cerebral palsy. Methods From June 2014 to December 2018， 46 children with dystonic cerebral palsy were treated with rehabilitation treatment. 46 children with cerebral palsy were randomly divided into two groups. The control group was given routine rehabilitation training， and the experimental group was treated with the injection of botulinum toxin on the basis of rehabilitation training. Before the rehabilitation treatment and at two months after the rehabilitation treatment， the two groups of children were evaluated by GMFM， BBS and ADL rating scales. Results There were no significant differences in GMFM， BBS， and ADL between the two groups before treatment（P>0.05）. The GMFM， BBS and ADL of the two groups were significantly improved after two months of rehabilitation. Compared with those of the control group， the GMFM， BBS and ADL scores of the experimental group were significantly higher（P<0.05）. One child had mild side effects. Conclusion BTX-A block can effectively relieve the muscle excessive contraction in children with dystonic cerebral palsy. This therapy combined with rehabilitation training can improve the curative effect and improve the self-care ability of life.

[Key words] Cerebral palsy;Dystonia;Botulinum toxin type A;Rehabilitation

脑性瘫痪（cerebral palsy，CP）简称脑瘫，是造成儿童肢体残疾的常见致残疾病[1-2]，肌张力障碍型脑瘫是一种比较特殊的脑瘫，该型的主要临床表现是肌张力异常、动作和姿势异常，是主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩造成的，具有不自主性和持续性的特点[3-4]。肌张力障碍会严重阻碍儿童正常运动的发育，造成运动发育落后，还可能造成挛缩、畸形、疼痛等并发症[5-6]。肌张力障碍型脑瘫的康复训练效果往往不理想，运动功能提高缓慢。

A型肉毒毒素（Botilinum Toxin type A，BTX-A）注射可以缓解脑癱儿童的局部痉挛，具有解痉见效快、选择性强、副作用小等优点，是治疗痉挛型脑瘫的良好手段之一。BTX-A也可以缓解肌张力障碍型脑瘫患儿肌肉的过度收缩，但因为注射难度较大，报道极少。本文将通过对照试验，探讨A型肉毒毒素注射联合康复训练治疗肌张力障碍型脑瘫的方法，观察注射后脑瘫儿童的疗效及其副作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年6月～2018年12月在我院康复治疗的CP患儿46例，男29例，女17例，年龄3～10岁，平均（6.4±2.7）岁。脑瘫患儿的病情程度以GMFCS分级来确定，GMFCS分级Ⅱ级19例，Ⅲ级27例。

两组患儿的性别、年龄、体重、GMFCS分级均无显著性差异（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 诊断标准及纳入标准

脑瘫患儿的诊断及临床分型均符合2014年4月第十三届全国小儿脑瘫康复学术会议通过的诊断标准[7]。纳入标准：诊断为脑瘫中的肌张力障碍型，年龄3～10岁，GMFCS分级为Ⅱ级或Ⅲ级，不伴有其他慢性疾病、先天性疾病，患儿在运动过程中出现躯干局部肌肉过度收缩，肌肉过度收缩影响了患儿的运动功能，造成异常姿势。排除标准：关节出现明显挛缩，全身大部分肌肉出现过度收缩（GMFCS分级为Ⅳ级、Ⅴ级），过敏体质，近期做过缓解肌张力的手术，口服解痉药物，伴有癫痫发作。

1.3 分组方法

将46例脑瘫患儿随机分两组，采用随机序列软件产生1～46个随机序列数，然后按患者就诊顺序，依次从前至后取用随机序列数，为奇数者入实验组，偶数者入对照组。对照组开展常规康复训练，包括PT训练、OT训练、感觉统合训练、按摩治疗，训练内容由我院康复治疗师制定;实验组在康复训练的基础上，增加肉毒毒素注射。

本研究方案已经获得中国康复研究中心医学伦理委员会批准，所有入组患儿均由监护人签署知情同意书。

1.4 注射用品和药物

1.4.1 注射用品  注射定位采用的刺激器为江苏苏云医疗器材有限公司生产的SY-708A型外周神经刺激仪，采用脉冲方波，脉冲频率2 Hz，刺激波宽0.2 ms，电流强度0～30 mA，电压6 V。注射针采用江苏苏云医疗器材有限公司生产的外周神经刺激针，该针连接有导线，针的表面有特氟龙涂层，有绝缘的作用，只有针尖部分是可以导电的。其他用品包括导电膏、表面电极、导线等用品。

1.4.2 药物  A型肉毒毒素采用美国艾尔建（Allergan）公司生产的保妥适（Botox），每支含A型肉毒毒素100 IU，该制剂在2℃～8℃的温度下避光冷藏。使用前用2 mL生理盐水稀释1支肉毒毒素，成为50 IU/mL浓度的溶液，在4 h内使用。

1.5 注射治疗方法

1.5.1 定位  首先要分析造成脑瘫患儿异常运动的原因，确定患儿在异常运动过程中出现过度收缩的肌肉。按照解剖位置大致找到所选的靶肌肉在体表的投影区位置，把刺激器的阳极用胶布固定于对侧体表。将刺激器的电流强度设定为10 mA，再用阴极在投影区内反复刺激寻找，并且不断在5～15 mA范围内调节电流强度，直至找到用较小的刺激电流能引起靶肌肉最大收缩的位置，即为注射点，用龙胆紫记号笔做标记。

1.5.2 注射操作  将刺激器的电流强度调至2 mA，脉冲频率保持2 Hz不变。常规消毒皮肤，将绝缘注射针与电刺激器的阴极相连，从标记点刺入皮下组织，调节进针的深度，同时在1～3 mA范围内调节电流强度，当用较小的电流能引起肌肉最大收缩时，即可注入药物。

1.5.3 注射点与药物剂量  肉毒毒素的剂量根据肌肉过度收缩的程度、体重确定。注射的肌肉包括背阔肌、胸大肌、斜方肌、腰大肌、髂肌、竖脊肌、腰方肌等，每块肌肉的注射点数量为2～6个，每例患儿注射肉毒毒素的剂量在150～400 IU之间，平均（172.8±31.2）IU/次。

1.6 评价标准

1.6.1 运动功能评价  在康复治疗开始前，评价两组患儿的运动功能情况和生活自理能力。运动功能情况采用粗大运动功能测量（Gross Motor Function Measure， GMFM）[8] 和Berg平衡量表（Berg Balance Scale， BBS）进行评价。GMFM是一项专门设计用来评估脑瘫儿童粗大运动功能变化的临床测量方法，包括卧位和翻身、坐位、爬行和跪、站、走跑和跳五个维度，共计88项;通过一个专门的软件程序，对各个测试项目进行计分，计算出患儿的GMFM总分。

BBS共有14项与平衡相关的日常生活活动，评分的方式则是每项分为0～4分，0分代表完全无法完成，4分代表能独立完成。最后每项加总后，总分为0～56分。

1.6.2  生活自理能力评价  生活自理能力采用脑瘫患儿日常生活活动能力评定表（Activities of Daily Living，ADL）[9]评价，评定内容包括个人卫生动作、进食动作、更衣动作、排便动作、器具使用、认识交流动作、床上运动、移动动作、步行动作九类，每一类又分为若干项，共50项，总分满分为100分。

在康复治疗2个月后，对两组患儿进行复查，再次采用上述方法进行评价。

1.7 统计学方法

应用SPSS20.0统计软件进行数据分析，两组患儿性别、GMFCS分级的比较采用卡方分析的方法进行统计学处理。其他计量资料以（x±s） 表示，先采用One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test进行正态性检验。经检验，两组患儿的数据均符合正态分布（P>0.05）。再用t 检验进行分析显著性检验，两组资料的组内比较采用配对样本t检验，两组资料的组间比较采用独立样本t检验。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 两组患儿GMFM、BBS、ADL比较

在康复治疗之前，两组患兒GMFM、BBS、ADL法评分的组间比较无显著性差异（P>0.05）。2个月后，实验组和对照组GMFM、BBS、ADL法评分的组内比较均有提高，且均有显著性差异。而2个月后两组患儿GMFM、BBS、ADL法评分的组间比较有显著性差异，实验组分数高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2 不良反應

有1例患儿在BTX-A注射后3 d出现了乏力，表现为自觉全身无力，行走时摔倒1次，但没有摔伤。该患儿未做特殊处理，2周后无力现象消失。

3 讨论

肌张力障碍型是不随意运动型脑瘫的一种亚型，不随意运动型和痉挛型是脑瘫的两种常见型别，临床特点有很大不同[10，11]。肌张力障碍型患儿的主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩，引起以肌张力异常动作和姿势为特征的运动障碍，具有不自主性和持续性的特点[12，13]。常出现非对称性姿势，难以自我控制肢体。如果缓解肌肉的过度收缩，就有可能打破患儿的异常运动模式，使主动运动能力提高。该型患儿的过度收缩肌肉多为躯干肌肉，主动肌和拮抗肌不需要同时注射，只注射造成异常运动姿势的过度收缩肌肉，就可以有一定的疗效。

BTX-A注射到肌肉中，可以抑制乙酰胆碱囊泡的释放，使肌肉收缩力减弱，从而缓解肌肉过度收缩[14]。肉毒毒素既可以缓解痉挛，也可以缓解肌肉的过度收缩。BTX-A注射在痉挛型脑瘫患儿的康复治疗中应用较多，多项研究[15-17]表明，BTX-A注射到痉挛的肌肉当中，可以明显降低肌张力，扩大关节活动度。注射后，还可以改善行走步态，提高运动能力[18，19]。

而在肌张力障碍型脑瘫的儿童，缓解肌肉过度收缩的方法很少[20]，主要依靠保持良好姿势和被动的肢体关节活动训练，口服肌肉松弛剂的效果也不能令人满意[21，22]。只有鞘内注射巴氯芬、脑深部核团刺激术有一定的效果，但费用昂贵，操作复杂，不宜推广[23]。

国外做BTX-A注射治疗肌张力障碍型脑瘫的临床应用研究极少。Khoo等[24]曾做过58例痉挛型或者肌张力障碍型脑瘫儿童BTX-A注射治疗，结果91.1%的儿童运动功能得到提高，但此项目没有将肌张力障碍型、痉挛型脑瘫儿童分别进行研究。国内尚没BTX-A注射治疗该型脑瘫儿童的报告。

在此研究中，两组患儿的性别、GMFCS分级、年龄、体重均无显著性差异（P>0.05），两组患儿具有可比性。在康复治疗之前，两组患儿康复的GMFM、BBS、ADL评分没有显著性差异（P>0.05）;康复治疗2个月后，两组患儿的GMFM、BBS、ADL较术前有显著提高，实验组患儿的GMFM、BBS、ADL分数较对照组提高得更多（P<0.05），提示实验组患儿的运动功能、日常生活活动能力的提高优于对照组。

肌张力障碍型脑瘫患儿会出现异常的运动模式，患儿难以自我控制，这与部分肌肉的过度收缩有关。该型最明显特征是非对称性姿势，左右两侧躯干的肌肉收缩不平衡，经常出现一部分肌肉过度收缩，这样就导致出现异常的运动模式，如肩部不平衡、一侧肩胛骨内旋内收、脊柱侧弯等表现，这些异常的运动模式会妨碍患儿体位转换、站立、行走的功能，影响平衡功能，降低生活自理能力。

BTX-A注射缓解了这些肌肉的过度收缩，就能够打破患儿的异常运动模式，使躯干肌肉收缩趋于平衡，为康复训练打下比较好的基础，为改善运动功能创造了条件。在此基础上做康复训练，能够较明显地改善运动功能，并提高患儿的生活自理能力。本研究出现了1例副作用，但比较轻微。在适应证的选择上，应该选择躯干局部肌肉过度收缩的患儿[25-26]，这样的患儿多为GMFCSⅡ级、Ⅲ级脑瘫儿童，而Ⅳ级、Ⅴ级的患儿全身肌张力障碍明显，注射部位无从选择，所以不适宜做此治疗。

肉毒毒素注射治疗痉挛型脑瘫已经有不少文献报道[27-28]，均有较好的疗效。与痉挛型脑瘫患儿的注射相比，肌张力障碍型脑瘫的肉毒素注射更困难一些，因为在注射过程中患儿会出现不自主运动、肌肉的过度收缩加重，这就需要多名医护人员协调配合完成。

综上所述，BTX-A注射可以有效缓解肌张力障碍型脑瘫儿童的肌肉过度收缩，在此基础上联合康复训练，比只做康复训练效果要好。但本次研究评价观察指标比较主观，样本量较少，若推广BTX-A注射在此领域的治疗，需要做进一步的大样本、多中心的研究。

[参考文献]

[1] Brunton L，Hall S，Passingham A，et al. The prevalence，location，severity，and daily impact of pain reported by youth and young adults with cerebral palsy[J]. J Pediatr Rehabil Med， 2016，9（3）：177-183.

[2] Durkin MS，Benedict RE，Christensen D，et al. Prevalence of cerebral palsy among 8-year-old children in 2010 and preliminary evidence of trends in its relationship to low birthweight[J]. Paediatr Perinat Epidemiol，2016， 30（5）：496-510.

[3] Mongan D，Dunne K，O'Nuallain S，et al. Prevalence of cerebral palsy in the West of Ireland[J]. Dev Med Child Neurol，2006，48（11）：892-895.

[4] Walid A，Abdel Ghany，Mohamed Nada，et al. Combined Anterior and Posterior Lumbar Rhizotomy for Treatment of Mixed Dystonia and Spasticity in Children With Cerebral Palsy[J]. Neurosurgery，2016，79（3）：336-344.

[5] Hawamdeh ZM，Ibrahim AI，Qudah AAL. Long term effect of botulinum toxin（A） in the management of calf spasticity in children with diplegic cerebral palsy[J]. Eura Medicophysica，2007，43（3）：311-318.

[6] Matthews JD，Balaban B. Management of spasticity in children with cerebral palsy[J]. Acta Orthop Traumatol Turc，2009，43（2）：81-86.

[7] 中國康复医学会儿童康复专业委员会，中国残疾人康复协会小儿脑性瘫痪康复专业委员会，《中国脑性瘫痪康复指南》编委会.中国脑性瘫痪康复指南（2015）：第一部分[J].中国康复医学杂志，2015，30（7）：747-754.

[8] Alotaibi M，Long T，Kennedy E，et al. The efficacy of GMFM-88 and GMFM-66 to detect changes in gross motor function in children with cerebral palsy （CP）：A literature review[J]. Disabil Rehabil，2014，36（8）：617-627.

[9] 李晓捷. 实用小儿脑性瘫痪康复治疗技术[M]. 北京：人民卫生出版社，2009：338-339

[10] Reid SM，Meehan EM，Reddihough DS，et al. Dyskinetic vs Spastic Cerebral Palsy：A Cross-sectional Study Comparing Functional Profiles，Comorbidities，and Brain Imaging Patterns[J]. J Child Neurol，2018，33（9）：593-600.

[11] Monbaliu E， Himmelmann K，Lin JP，et al. Clinical presentation and management of dyskinetic cerebral palsy[J].Lancet Neurol，2017，16（9）：741-749.

[12] Shyamal H，Mehta，Inder M，et al. Treatment of Involuntary Movements with Carbamazepine in Dystonic-Choreoathetoid Cerebral Palsy[J]. Mov Disord Clin Pract，2014，1（1）：82-83.

[13] Rice J，Skuza P，Baker F，et al. Identification and measurement of dystonia in cerebral palsy[J]. Dev Med Child Neurol，2017，59（12）：1249-1255.

[14] Albavera-Hernandez C，Rodriguez J，Idrovo AJ. Safety of botulinum toxin type a  among  children with spasticity secondary to cerebral palsy：A systematic review of randomised clinical trials[J]. Clin Rehabil，2009，23（5）：394-407.

[15]  inen T，Iisalo T，et al. Botulinum toxin type A injections into the calf muscles for treatment of spastic equinus in cerebral palsy：A randomized trial comparing single and multiple injection sites[J]. Am J Phys Med Rehabil，2008，87（5）：386-394.

[16] Bang MS，Chung SG，Kim SB，et al. Change of dynamic gastrocnemius and soleus muscle length after block of spastic calf muscle in cerebral palsy[J]. Am J Phys Med Rehabil，2002， 81（10）：760-764.

[17] Papadonikolakis AS，Vekris MD，Korompilias AV，et al. Botulinum A toxin for treatment of lower limb spasticity in cerebral palsy：Gait analysis in 49 patients[J]. Acta Orthop Scand， 2003，74（6）：749-755.

[18] Scholtes VA，Dallmeijer AJ，Knol DL，et al. Effect of multilevel botulinum toxin A and comprehensive rehabilitation on gait in cerebral palsy[J]. Pediatr Neurol，2007， 36（1）：30-39.

[19] Pin TW，Elmasry J，Lewis J. Efficacy of botulinum toxin A in children with cerebral palsy in Gross Motor Function Classification System levels IV and V：A systematic review[J]. Dev Med Child Neurol，2013，55（4）：304-313.

[20] Fehlings D，Brown L，Harvey A，et al. Pharmacological and neurosurgical interventions for managing dystonia in cerebral palsy：A systematic review[J]. Dev Med Child Neurol，2018，60（4）：356-366.

[21] Harvey A，Reddihough D，Scheinberg A，et al. Oral medication prescription practices of tertiary-based specialists for dystonia in children with cerebral palsy[J]. J Paediatr Child Health，2017，54（4）：401-404.

[22] Masson R，Pagliano E，Baranello G. Efficacy of oral pharmacological treatments in dyskinetic cerebral palsy：A systematic review[J]. Dev. Med. Child Neurol，2017，59（12）：1237-1248.

[23] Elia AE，Bagella CF，Ferré F1，et al. Deep brain stimulation for dystonia due to cerebral palsy：A review[J]. Eur J Paediatr Neurol，2018，22（2）：308-315.

[24] Khoo TB，Yusniza MY，Chern PM. Use of intramuscular botulinum toxin in Malaysian children with cerebral palsy[J]. Med J Malaysia，2007， 62（1）：3-5.

[25] Grigoriu AI，Dinomais M，Remy-Neris O，et al. Impact of injection-guiding techniques on the effectiveness of botulinum toxin for the treatment of focal spasticity and dystonia：A systematic review[J]. Arch Phys Med Rehabil，2015，96（11）：2067-2078.

[26] Zoons E，Dijkgraaf MG， Dijk JM，et al. Botulinum toxin as treatment for focal dystonia： A systematic review of the pharmaco-therapeutic and pharmaco-economic value[J].J Neurol，2012，259（12）：2519-2526.

[27] Elkamil AI，Andersen GL，Skranes J，et al. Botulinum neurotoxin treatment in children with cerebral palsy：A population-based study in Norway[J]. Eur J Paediatr Neurol，2012，16（5）：522-527.

[28] Kim K，Shin HI，Kwon BS，et al. Neuronox versus BOTOX for spastic equinus gait in children with cerebral palsy：A randomized，double-blinded，controlled multicentre clinical trial[J].Dev Med Child Neurol，2011，53（3）：239-244.

（收稿日期：2019-04-16）