睾丸混合性生殖细胞肿瘤临床分析

张忠云 孙忠全 汪东亚 叶茂飞 魏 民 张正望 钱伟庆

复旦大学附属华东医院泌尿外科（上海 200040）

睾丸肿瘤较少见，仅占男性肿瘤的1%～1.5%，占泌尿系肿瘤的5%，但在15～34岁年轻男性中其发病率列所有肿瘤之首。睾丸肿瘤大部分（90%-95%）为生殖细胞肿瘤，后者的病理类型有精原细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜上皮癌和畸胎瘤等，含有2种或以上成分的即为睾丸混合性生殖细胞肿瘤 （testicular mixed germ cell tumors,TMGCT），国内外报道不多[1]，本文回顾性分析我院10余年来的病例，并结合相关文献来介绍TMGCT的诊治经验。

资料与方法

一、临床资料

收集我院2003年1月至2016年12月收治的睾丸混合性生殖细胞肿瘤患者，本组15例（同期生殖细胞肿瘤患者共48例），发病年龄15～40岁，平均 （27.6±7.3）岁，左侧睾丸肿瘤8例，右侧7例；睾丸或同时存在的腹膜后肿瘤切除标本病理至少含有2种上述肿瘤成分；睾丸切除术前瘤标，甲胎蛋白（AFP）4.7～37 316（中位数 161）ng/mL，β-人绒 毛膜促性腺激素（β-HCG）15～200 000（中位数 508）mIU/L。 根据术前检查分期，Ⅰ期8例，Ⅱ期2例，Ⅲ期5例（见表1）。根据国际生殖细胞癌协作组预后因素分期系统，2例Ⅱ期肿瘤均为预后良好，5例Ⅲ期肿瘤中，3例预后不良，2例预后良好。详见表1。

表1 患者分期及基本情况表

二、治疗方法

完善术前检查（肿瘤标志物、后腹膜CT、肺部CT等）后，行根治性睾丸切除术，根据手术病理、术前影像检查结果及术后瘤标确定患者肿瘤分期，转移性肿瘤患者确定预后分期。基本依据当时权威参考书建议的规范治疗（以《坎贝尔泌尿外科学第8版》为主，2002年出版，以下称“规范”）及《睾丸肿瘤诊断治疗指南》[2]（以下称“指南”，2014年出版）进行辅助治疗。

对于Ⅰ期非精原细胞瘤患者，其预后危险因素为血管/淋巴管是否浸润，存在血管/淋巴管浸润的患者复发风险达50%，而无血管/淋巴管浸润的患者为15%～20%。结合患者意愿选择合适的辅助治疗手段，包括：（1）睾丸肿瘤病理含有畸胎瘤和卵黄囊瘤成分的患者行腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）；（2）存在血管/淋巴管浸润的患者，行 2 周期辅助化疗（BEP/EP 方案）；（3）无血管/淋巴管浸润的患者或者拒绝RPLND及化疗的予以密切随访。

对于转移性病例，Ⅱ期患者在睾丸切除术后，如瘤标不高，直接行腹膜后淋巴结清扫术，如瘤标高，行3个周期的BEP方案或4个周期的EP方案，之后如有残留肿瘤（＞1cm），行腹膜后淋巴结清扫术，如无肿瘤残留，则可不清扫，如患者不愿实施基础化疗，可行淋巴结清扫术后实施2个周期的BEP辅助化疗。

Ⅲ期患者预后良好组3个周期BEP方案化疗或4个周期EP方案化疗，预后中等及预后不良组行4个周期的BEP方案化疗。化疗2周期后重新评估，如瘤标降低或稳定、肿瘤缩小，则继续化疗；如瘤标降低，但肿瘤增大，则诱导化疗结束后行局部治疗。2个疗程以后如果瘤标不降反升，则采用新的化疗方案 （大剂量化疗等）。化疗过程中如有肝功能异常、粒细胞减少等不良反应，予以对症处理。

三、具体化疗方案

BEP方案：顺铂20mg/m2，第1～5天静脉滴注，鬼臼乙叉甙100mg/m2，第1～5天静脉滴注，博来霉素30mg，第2、9、16天肌肉注射，每3周重复一次。EP方案：顺铂20mg/m2，第 1～5 天静脉滴注，鬼臼乙叉甙 100mg/m2，第1～5天静脉滴注，每3周重复一次。

四、随访方案

Ⅰ期肿瘤患者前1～2年内每3个月随访一次，3～5年每6个月随访一次，之后每年随访一次。转移患者化疗1～3年内每3个月随访一次，化疗后4～5年每6个月随访一次，化疗6年以上者，每年随访一次。内容包括体检、肿瘤标志物、胸片（或胸部CT，对于胸部转移灶患者）、盆腔及腹部CT。

结 果

15例TMGCT患者中，同时含有2种病理成分的10例，3种病理成分的5例。各种肿瘤成分组成及出现频次：卵黄囊瘤 9次（60%），精原细胞瘤 9次（60%）,胚胎癌 9次（60%），畸胎瘤 6次（40%），绒癌 2次（13.3%）。这些病理成分中，畸胎瘤对放、化疗不敏感，只能手术切除[3]，而其他成分一般对于化疗敏感，故畸胎瘤成分是否存在是选择治疗方案时必须考虑的因素。以下部分内容将根据是否含有畸胎瘤成分分类。

8例Ⅰ期患者，1例含畸胎瘤成分的患者行RPLND，7例不含畸胎瘤成分的患者中3例行RPLND，不行辅助化疗，其余4例患者仅密切随访，Ⅰ期患者现随访2～8年，平均4.1年，均存活，无复发。

2例Ⅱ期病例睾丸病理均含畸胎瘤成分，预后分期良好，1例RPLND后行2周期BEP方案化疗，1例3周期BEP方案化疗后腹膜后淋巴结消失，未行RPLND，2例均存活，未复发，RPLND者已随访15年，化疗者已随访4年。

5例Ⅲ期患者中，含有畸胎瘤成分的3例，预后分期不良，其中2例为肺、腹膜后淋巴结、腹股沟淋巴结转移，第1例行BEP方案化疗效果不佳，行大剂量化疗（卡铂、依托泊苷、环磷酰胺），效果不佳，睾丸切除后20个月死亡。第2例行4周期BEP方案，肺转移灶缩小，但出现锁骨上淋巴结转移，后行局部治疗（HIFU），效果不佳，睾丸切除术后6年死亡。第3例为肺转移、腹膜后淋巴结转移及肝转移，4周期BEP方案后瘤标下降但未完全正常，行大剂量化疗（卡铂、依托泊苷、环磷酰胺）后瘤标正常，随访6年，存活未复发；不含畸胎瘤成分的2例，预后分期良好，1例为肺转移，3周期BEP方案后转移灶消失，随访15年存活未复发，另1例为腹膜后淋巴结转移及肺转移，3周期BEP化疗后腹膜后淋巴结仍有1.7cm，行RPLND，病理为胶原组织，随访8年，存活未复发（见表1）。

15例 TMGCT 患者，随访 2～15年（平均 6.5年），死亡2例，其余13例均存活，未复发，无进展生存率76.7%。

BEP方案化疗不良反应：在总疗程中，4例患者出现Ⅰ～Ⅱ度的白细胞减少，3例患者出现Ⅰ～Ⅱ度谷丙转氨酶ALT升高，予以集落细胞刺激因子及护肝治疗后均可缓解，未见其他严重不良反应。

讨 论

睾丸肿瘤虽少见，但全球范围内睾丸肿瘤发病率有逐渐增加趋势，我国的睾丸肿瘤年发病率在1/10万左右，大部分为睾丸生殖细胞肿瘤，混合性生殖细胞肿瘤是其中的一种，含有多种病理成分，在治疗时按非精原细胞瘤治疗[4]。

TMGCT在生殖细胞肿瘤中的比例并不低，国外有报道，30%～50%的生殖细胞肿瘤为TMGCT，甚至有更高比例的报道（68.2%，1765/2589）[5]；国内的报道不多，多为个案报道，在相对病例多的报道中，比例为16%（22/133）[6]和 24.1%（13/54）[1]。本组病例 TMGCT 占生殖细胞肿瘤的比例为31.3%，可见TMGCT在临床上并不罕见。

TMGCT与单一生殖细胞肿瘤（包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤）均起源于不能分类的生精小管内生殖细胞肿瘤 (intratubular germ cell neoplasia of the unclassified type，IGCNU，既往称为原位癌)。染色体12p改变是IGCNU进展成侵袭性肿瘤的标志，IGCUN可进展为精原细胞瘤，再进展为胚胎癌，也有作者认为IGCUN可独立进展为胚胎癌，而不需先进展为精原细胞瘤。与此相反，卵黄囊瘤、畸胎瘤、绒癌好似均从胚胎癌的基础上进展而来[7]。这一点可部分解释为何各个肿瘤成分中胚胎癌出现的频次最多。

本组病例及有限的国内外报道的肿瘤成分及频次见表2，从中可以看出，胚胎癌是各组报道中肿瘤出现频次最多的肿瘤，绒癌是各组中频次最少的肿瘤，而精原细胞瘤、畸胎瘤、卵黄囊瘤出现次数居中，各家报道不一。有报道，在TMGCT中胚胎癌和畸胎瘤的组合、胚胎癌和卵黄囊瘤的组合是最常见的混合方式，但是各个肿瘤成分中，相关性最强的却是畸胎瘤和卵黄囊瘤（OR 2.58，P＜0.001），而这两种成分又是睾丸癌远期复发时最常见的成分[8]。

表2 国内外文献报道的肿瘤成分及频次

本组中有一例睾丸病理标本为畸胎瘤，腹膜后淋巴结清扫标本病理却是畸胎瘤及卵黄囊瘤，这反映了睾丸肿瘤区别于其他肿瘤的特点：转移肿瘤和原发肿瘤的成分可以不一致。有人认为，生殖细胞的多潜能分化可能是新生成分出现的原因[9]。这有重要的临床意义：因为畸胎瘤对于放、化疗不敏感，适合手术切除，如能根据睾丸肿瘤病理成分预测腹膜后转移灶中是否有畸胎瘤成分，对于治疗方案的选择有重要参考价值。有研究比较了睾丸内肿瘤的不同成分与腹膜后畸胎瘤成分的相关性，其OR值，睾丸内畸胎瘤为3.07（P＜0.001），睾丸内卵黄囊瘤为 1.48（P＜0.001），绒癌为 1.33（P＞0.05），胚胎癌为1.25（P＞0.05），说明睾丸内肿瘤如含有畸胎瘤和卵黄囊瘤，腹膜后肿块内含有畸胎瘤的可能性相对较大。此时，治疗方案的选择，对于Ⅰ期的患者，倾向于RPLND。

治疗方面，TMGCT应按照非精原细胞瘤治疗。需强调的是，对于行标准化疗后腹膜后淋巴结仍大于1cm的，即应怀疑有畸胎瘤成分，应及时行腹膜后淋巴结清扫术。本组按规范及指南治疗，有较好的疗效，15例TMGCT患者，共随访2～15年（平均6.5年），无进展生存率76.7%。

综上所述，TMGCT在睾丸生殖细胞肿瘤中占一定比例，可能出现转移肿瘤和原发肿瘤的成分不一致的情况，按规范及指南治疗并注意畸胎瘤的特殊性，TMGCT可得到较好疗效。