新型除草剂氟吡草酮的合成综述

2019-08-30王福祥

安徽化工 2019年4期

张侠，王福祥，申雁

（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

氟吡草酮（Bicyclopyrone）是近年来先正达开发的新型4-HPPD 抑制剂类除草剂,主要用于玉米、甜菜和谷物等作物田[1]。其英文通用名Bicyclopyrone，化学名称4-羟基-3-{2-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-6-（三氟甲基）-3-吡啶基羰基}双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮，分子式C19H20F3NO5，其结构式见图1。氟吡草酮在哺乳动物体内吸收分布广泛（＞80%），主要分布在肝脏和肾脏中，一般24 小时内完成代谢，主要通过尿液排出，无蓄积。另外，氟吡草酮对于鱼类、溞类、蜜蜂等环境生物的毒性均较低。目前先正达已将氟吡草酮开发为Acuron 等除草剂产品，Acuron 由0.65%氟吡草酮、23.4%精异丙甲草胺、10.93%莠去津、2.60%硝磺草酮复配而成。

氟吡草酮属于4- 羟苯基丙酮酸双氧酶（4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase，4-HPPD）抑制剂类除草剂，而4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶（4-HPPD）是一种非血红素铁（II）依赖的双加氧酶。氟吡草酮的作用是阻断4-HPPD 的功能，4-HPPD 用来催化对羟苯基丙酮酸转化为尿黑酸，该转化是质体醌合成的关键步骤，而质体醌是八氢番茄红素去饱和酶的辅酶，即氟吡草酮（4-HPPD 抑制剂）通过抑制类胡萝卜素的生物合成，使植物分生组织出现白化症状，最终致其死亡[2-3]。氟吡草酮对植物的损伤程度取决于类胡萝卜素的转换量，因此较老组织的损伤速度比幼叶组织的慢[4]。玉米对氟吡草酮有天然的耐性，因为玉米植株可以快速地将氟吡草酮代谢成非活性化合物，而大豆和棉花却对其很敏感[5]。氟吡草酮是一种广谱除草剂，具有非常优秀的选择性，能防除多种主要杂草，未发现其抗性杂草，能够防治包括大籽双子叶植物的三裂叶豚草、苍耳草、牵牛花，以及难以控制的禾本科植物如野黍、粟米草等杂草。氟吡草酮的应用具有非常大的灵活性，从播种前到出苗后都能使用，另外它在不同的环境条件和不同的种植方式下也能够很好地发挥作用[6]，其在土壤中可能有残留。

图1 三酮类除草剂

自1980 年日本三共制药首次推出吡唑啉酸盐以来，大约有13 种HPPD 抑制剂已经商业化。HPPD 抑制剂可以分为三类:吡唑衍生物、三酮衍生物以及异恶唑衍生物（二酮腈类）。HPPD 抑制剂显示有许多优点，如低使用率、低毒性、广谱除草（包括耐除草剂的杂草）、对作物具有优良的选择性和对环境具有安全性[4,7]。与其他非血红素铁（II）依赖的双加氧酶抑制剂一样，所有商业化的HPPD 抑制剂有一个铁（II）螯合官能团，可与酶的氧化还原活性位点进行结合[3]。在商业化的HPPD 抑制剂中，三酮衍生物已经变得非常活跃，由于其结构的广泛性而成为研究对象。自从首个玉米选择性三酮除草剂磺草酮（Sulcotrione）发现以来，目前总共已有六种结构类似的三酮抑制剂已经商业化，即硝磺草酮（Mesotrione）、双环磺草酮（Benzobicyclon）、呋喃磺草酮（Tefuryltrione）、环磺酮（Tembotrione）和氟吡草酮（Bicyclopyrone）。这些三酮抑制剂的共同化学模块是存在2-苯甲酰环己烷-1,3-二酮或者2-杂芳基环己烷-1,3-二酮的结构，该结构可与HPPD 的铁（II）结合。

图2 氟吡草酮的合成路线

目前氟吡草酮的合成路线主要有两条，即通过4-氯-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.17 与2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基烟酸2.7 合成制得，如图2 所示；以及4-溴-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.10 与2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基烟酸2.7 合成制得，如图3 所示。

目前2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基烟酸2.7通过β-三氟乙酰乙烯基乙基醚2.1 为起始原料制得，4-氯-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.17 是以二环[3.2.1]辛-2-烯2.8 为起始原料制得，4-溴-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.10 是以环戊二烯2.11 和四氯环丙烷2.12 为起始原料制得。

1 氟吡草酮的合成

氟吡草酮的结构分为二环片段A 和烟酸片段B 两部分，如图1 所示的氟吡草酮1.6。

1.1 2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基烟酸2.7 的合成

图3 烟酸片段的合成路线

2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基烟酸2.7 的制备以β-三氟乙酰乙烯基乙基醚2.1 为起始原料，与氨水在乙腈中制备得到β-三氟乙酰乙烯基胺2.2[8]，随后再与乙酰乙酸乙酯2.3 在三氟乙酸催化下进行环化制备得到2-甲基-6-三氟甲基烟酸乙酯2.4[9]，紧接着在强光照射下以及自由基引发剂AIBN 引发下，溴化得到2-溴甲基-6-三氟甲基烟酸乙酯2.5，最后再与乙二醇单甲醚2.6 进行醚化制备得到[10]，共四步，总收率33.3%，如图3 所示。

1.2 二酮片段的合成

1.2.1 以二环[3.2.1]辛-2-烯2.8 为起始原料合成

图4 二环片段的合成路线

以二环[3.2.1]辛-2-烯2.8 为起始原料[6]，在氮气氛和强光照射下，以及在自由基引发剂AIBN 引发下，分四批投入NBS 得到2,4,4-三溴-二环[3.2.1]辛-2-烯2.9。随后2,4,4-三溴-二环[3.2.2]辛-2-烯2.9 在稀盐酸条件下进行水解得到4-溴-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.10。共两步，总收率45.8%，如图4 所示。

1.2.2 以环戊二烯2.11 和四氯环丙烷2.12 为起始原料合成

图5 二环片段的合成路线

环戊二烯2.11 和四氯环丙烷2.12 经过Diels-Alder反应加成得到2,3,4,4-四氯-二环[3.2.1]辛-2,6-二烯2.13[11]，进一步在碱性条件下直接水解得到3-氯-4-羟基-二环[3.2.1]辛-3,6-二烯-2-酮2.14，紧接着在n-Bu3SnH 和AIBN 下还原得到二环[3.2.1]辛-6-烯-2,4-二酮2.15，随后在Pd/C 催化氢化下得到二环[3.2.1]辛-2,4-二酮2.16[12]，最后在DMF 和草酰氯生成维尔斯迈尔试剂（Vilsmeier）下，生成4-氯-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.17，共五步，总收率60.7%。另外3-氯-4-羟基-二环[3.2.1]辛-3,6-二烯-2-酮2.14 能够直接在Pd/C 催化氢化下得到二环[3.2.1]辛-2,4-二酮2.16，与前一条路线相比少一步，共四步，总收率62.6%，如图5 所示。

1.3 氟吡草酮的合成

后期4-氯-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.17 或者4-溴-二环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮2.10 再与2-甲氧基乙氧基甲基-6-三氟甲基烟酸2.7，在氯化锌和大位阻碱N-乙基二异丙基胺（DIEA）进行酰化反应得到最终产物4-羟基-3-{2-[（2-甲氧基乙氧基）甲基]-6-（三氟甲基）-3-吡啶基羰基}双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮1.6，收率＞99%，如图6 所示。