补肾活血方联合宫腔灌注改善宫腔粘连术后子宫内膜容受性的影响

帅永开

(重庆市綦江区中医院护理部，重庆 綦江 401420)

近年来，宫腔粘连(intrauterine adhesion，IUA)在育龄女性中发生率较高，其主因为子宫内膜基底层受到刮宫术等宫腔操作损害，导致宫腔前、后壁粘连的一种病理状态[1～3]。临床发现，患者行宫腔粘连术后易发生IUA[4]。临床常规做法是通过放置节育环及雌激素来促进内膜的修复，但此类方法疗效不佳[4，5]。研究表明，中医补血活血方对改善子宫内膜容受性起到很好地促进作用[6]。本研究病例为本院82例IUA患者，研究补肾活血方联合宫腔灌注的效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象2015年7月至2017年12月确诊为IUA的82例育龄妇女患者，均行宫腔粘连电切术+宫腔球囊置入术(由同一医师完成)。均符合以下标准：年龄>18周岁；月经规则；无肝肾、肿瘤疾病；凝血功能正常；无其他内分泌疾病；无生殖系统缺陷或畸形；3个月没有服用激素类药物，患者及其家属均知情同意，并签署相关同意书。排除库欣综合征、失访者、依从性差者。按照数字表法分为对照组(n=42)和观察组(n=40)。对照组年龄18～32岁[(22.46±4.12)岁]；体质指数19.16～23.82 kg/m2[(21.85±1.13)kg/m2]；月经周期23～29 d[(24.91±2.18)d]；术前AFS评分(10.27±0.91)分；其中闭经21例，经量过少21例；10例合并宫颈管粘连。观察组年龄19～33岁[(22.95±3.98)岁]；体质指数19.35～23.62 kg/m2[(21.73±1.34)kg/m2]；月经周期22～28 d[(25.25±1.10)d]；宫腔操作次数(3.2±0.8)次；术前AFS评分(10.34±0.87)分；闭经19例，经量过少21例；10例合并宫颈管粘连。两组患者基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法两组均给予宫腔灌注治疗，行宫腔粘连电切术+宫腔球囊置入术结束时，将2.5 ml透明质酸钠注入宫腔，结束手术。术后连续服用抗生素3～5 d。两组术后均随访6～12月。①对照组术后次日起连续21 d口服戊酸雌二醇(商品名：补佳乐，Jenapharm GmbH & Co.KG，国药准字J20171038)3 mg Tid；从第16 d开始增加口服地屈孕酮(商品名：达芙通，Abbott Healthcare Products B.V；注册号：H20170221)10 mg Qid，至月经来潮停药。月经结束后第5 d重复用药；治疗3个月经周期。②观察组于术后第2天开始连续服用3个月经周期补肾活血方，处方如下：A.经前期：益母草20 g，熟地黄12 g，赤芍10 g，牛膝12 g，巴戟天10 g，当归10 g，桃仁6 g，桂枝6 g，红花5 g，川芎10 g，14剂。B.经期：莪术10 g，益母草20 g，当归10 g，熟地黄12 g，桃仁10 g，蒲黄10 g，路路通10 g，川芎10 g，醋香附10 g，7剂。C.经后期：丹参20 g，酒黄精12 g，菟丝子10 g，沙苑子10 g，女贞子10 g，醋香附10 g，覆盆子10 g，茯苓10 g，7剂。观察组于术后第2天服用，时间为3个月经周期。观察组不用雌孕激素序贯疗法，直接手术+补肾活血方。

1.3 观察指标①子宫动脉血流：治疗3个月经周期后始于第8天，监测患者卵泡发育情况，以超声显示成熟卵泡消失为排卵日。排卵日行彩色多普勒超声检查(三维能量多普勒超声及其体积分析软件)，监测子宫内膜类型、内膜厚度及内膜容积，子宫动脉血流阻力(resistance index，RI)、搏动(pulsatility index，PI)、血流(flow index，FI)、血管化(vascularization index，VI)以血管化血流(vascularization flow index，VFI)等指数。②子宫内膜组织的Smad2、Smad3及Smad表达水平：术中及治疗3个月经周期后的排卵日，采集50 mg子宫内膜组织，加入0.3 ml生理盐水，研磨，并12000 r/min离心15 min，得上清液，采用酶联吸附试剂盒测定。③血清指标检测：术前及治疗3个月经周期后排卵日晨起空腹采血5 ml，3000 r/min离心5 min得血清，采用酶联吸附法测定转化生长因子(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)水平。

1.4 统计学方法应用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验；计数资料用百分率表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组排卵日子宫内膜厚度、容积及类型比较观察组排卵日子宫内膜厚度及Glycodelin-A水平较对照组高(P<0.05)，但子宫内膜类型和容积差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组排卵日子宫内膜类型、厚度及容积比较

2.2 两组子宫动脉及内膜血流参数情况比较观察组RI及PI均对照组更低，VI、FI及VFI指数较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组子宫动脉及内膜血流参数情况比较

2.3 两组内膜组织Smad2及Smad3、Smad下游分子表达水平比较两组术中Smad2及Smad3、uPA、PAI-1、ADAM15及ADAM17表达水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组Smad2及Smad3、PAI-1、ADAM15及ADAM17表达水平均下降，uPA均上升；且观察组Smad2及Smad3、PAI-1、ADAM15及ADAM17表达水平均低于对照组，uPA水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组内膜组织Smad2及Smad3、Smad下游分子表达水平比较

*与术中比较，P<0.05

2.4 两组血清Smad相关细胞因子含量比较两组术中TGF-β1、VEGF、CTGF、IGF-1及TNF-α表达水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组TGF-β1、VEGF、CTGF、IGF-1及TNF-α表达水平均下降，且观察组TGF-β1、VEGF、CTGF、IGF-1及TNF-α表达水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组血清Smad相关细胞因子含量比较 (ng/ml)

*与术前比较，P<0.05

3 讨论

研究表明，宫腔粘连术后的粘连复发率较高，其主要原因为宫内操作导致的创伤、感染等造成子宫黏膜基底层细胞受损，患者易出现月经少、闭经、流产等严重后果。现多采用手术后联合口服激素类药物治疗IUA，近期疗效尚可，但易出现肝肾功能障碍、内分泌失调，妇科激素依赖性肿瘤的发生等不良后果，且对其生育结局并无明显改善[7，8]。近年来，辅助生殖技术等治疗输卵管性不孕或排卵障碍性不孕效果良好，但对宫腔粘连术后致宫腔内因素引起的不孕其疗效不佳[7，9～11]。

目前，中医认为IUA的主要病因以肾虚血瘀为主，但临床观察及应用中加入祛瘀生新之药，却更能有效起到软化疤痕，抑制纤维化，增殖内膜的效果[12]。本研究中周期服用补肾活血方顺应了女子月经阴阳变化。经前期属于女子月经的阳长期，阴血已足，阳气增长，采用熟地黄、巴戟天等具有补肾阴肾阳之药，配合当归、桃仁、桂枝、红花、川芎等活血通经。经期用益母草、莪术、当归、蒲黄、川芎、桃仁、路路通活血化瘀、通经，促使剥脱子宫内膜，生新血。经后期用覆盆子、女贞子、沙苑子、菟丝子、酒黄精等滋肾养精，可恢复阴血。研究表明，沙苑子、菟丝子、覆盆子等有类雌激素样作用，促进内膜增生[13]。另外，活血类药材，如当归、红花等可增加内膜血流，营养内膜[13，14]。

本研究中，从子宫内膜血流看，与对照组相比，观察组RI及PI均低，而VI、FI及VFI均较高。这提示补肾活血方联合宫腔灌注能较好的改善IUA的血流灌注，有利于组织修复。Smad信号通路中的Smad2及Smad3与IUA的发生密切相关[14，15]。本研究观察组治疗后Smad2及Smad3表达水平明显低于对照组，说明补肾活血方联合宫腔灌注能够降低Smad2及Smad3表达水平，削弱ECM沉积，降低IUA的发生。本研究中，补肾活血方联合宫腔灌注的uPA具有较高的表达水平，PAI-1、ADAM15及ADAM17表达水平低于对照组。此外，本研究发现，观察组治疗后TGF-β1、VEGF、CTGF、IGF-1及TNF-α表达水平均低于对照组，说明补肾活血方联合宫腔灌注可影响Smad2、Smad3分子表达，进一步调节了多种细胞因子的合成和分泌[16，17]。