盐酸埃克替尼对EGFR突变晚期肺癌生存时间和抗肿瘤效果的分析

刘礼荣 刘 凯

肺癌作为全球高发恶性肿瘤之一，随着环境污染加重、人口老龄化加剧，其发病率日益升高，目前已经成为全球关注的重要公众健康问题之一。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌最常见类型，约占80%[1]，但多数NSCLC均在中晚期，甚至部分患者确诊时已进入晚期阶段，另据不完全统计[2]肺癌5年总生存率不到20%，因此，改善晚期肺癌患者疗效、延长患者生存时间意义极具临床价值。表皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)作为重要信号转导通路之一，在肿瘤发生、发展、凋亡过程中具有重要意义，现有研究发现EGFR突变[3-5]是肺癌独特临床特征之一，关于EGFR突变肺癌的治疗也成为临床关注的重点。盐酸埃克替尼作为我国具有自主知识产权的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI，是目前新型小分子靶向抗癌药之一，现有研究表明[6-7]该药对晚期NSCLC有良好抗肿瘤效果。鉴于目前关于盐酸埃克替尼联合化疗对晚期肺癌患者的研究极为少见，本研究通过观察盐酸埃克替尼与化疗联合对晚期肺癌患者的影响，以期晚期肺癌的临床治疗工作提供借鉴，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2014年1月至2018年1月期间收治68例EGFR突变晚期肺癌患者为研究对象，根据抗肿瘤用药分为观察和对照组，入选条件：①经病理学检查、细胞学检查确诊为非小细胞肺癌，病理分型为腺癌；②EGFR检测显示EGFR发生敏感性突变；③按照2009年国际抗癌联盟(union for international cancer control，UICC)[8]制定的恶性肿瘤分期标准(第7版)，确诊为Ⅲb期或Ⅳ期；④按照美国东部肿瘤协作组制定体能状态评分不超过3分；⑤可测量病灶数目不低于1个；⑥无化疗、盐酸埃克替尼使用禁忌，能配合治疗随访；⑦资料完整，知情同意。排除条件：①合并严重心、肝、肾功能异常；②合并治疗禁忌症；③入组前接受其他抗肿瘤治疗；④中途失访或退出；⑤有其他不宜因素。入选68例患者分为2组，对照组34例接受化疗联合吉非替尼治疗，观察组34例接受化疗联合盐酸埃克替尼治疗，对照组男性19例，女性15例，年龄45～77岁，均龄(58.31±3.92)岁，原发肿瘤体积38～119 cm3，中位体积75 cm3，肺癌分期结果为：Ⅲb期23例，Ⅳ期11例；观察组中男性18例，女性16例，年龄43～78岁，均龄(57.83±4.03)岁，原发肿瘤体积40～117 cm3，中位体积77 cm3，肺癌分期结果为：Ⅲb期21例，Ⅳ期13例；入组时组间在性别、年龄、肿瘤分期、肿瘤病灶体积方面比较，差异均未见统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

确诊后，观察组患者接受化疗联合盐酸埃克替尼治疗，化疗方案为顺铂联合吉西他滨：①顺铂(齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字H20073653，规格20 mg/支)：单次剂量标准25 mg/m2，第1 d～第3 d，静脉滴注给药；②吉西他滨(法国礼来公司，国药准字H20160225，规格1 g/支：单次剂量标准1000 mg/m2，第1 d、第8 d，快速静脉滴滴注给药(30 min内将药物滴注完毕)；盐酸埃克替尼(贝达药业有限公司，国药准字H20110061，规格125 mg/片)：每次125 mg，每日3次，口服，每21 d为1个疗程，共治疗4个疗程。对照组同样采用顺铂联合吉西他滨化疗，给药方法和剂量标准同观察组，吉非替尼(AstraZeneca UK Limited，国药准字J20140142，规格125 mg/片)：每次250 mg，每日1次，口服，每21 d为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 生存分析 跟踪随访，记录患者生存状况，统计生存时间和无疾病进展生存时间，同时统计1年生存率和2年生存率。

1.3.2 不良反应 根据《常见不良反应事件评价标准(4.0版)》[9]评价治疗过程中出现的不良反应及其严重等级，主要毒副反应包括血液毒性反应(以白细胞减少、贫血、中性粒细胞减少为主)、胃肠道反应(以腹泻、恶心呕吐为主)、皮疹和肝功能损伤。

1.3.3 疗效评价 在入院时、治疗6个月、治疗1年时分别根据原发肿瘤病灶体积变化评价抗肿瘤疗效，疗效等级分为CR(完全缓解)、PR(部分缓解)、SD、PD(进展)，具体等级标准参照RECIST 1.1版[10]，即CR：肿瘤病灶完全消失；PR：肿瘤病灶体积缩小≥30%；SD：肿瘤病灶体积<30%或肿瘤病灶体积增大<20%；PD：肿瘤病灶体积增大≥20%或新病灶出现，临床缓解率=(CR+PR)/总例数×100%，临床获益率=临床缓解率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 组间实体肿瘤疗效比较

实体肿瘤疗效评价结果显示，经过抗肿瘤治疗，两组虽然均无病例符合CR标准，但观察组PR、SD病例略多于对照组，在客观缓解率、临床获益率方面均略优于对照组，组间抗肿瘤疗效相比，P>0.05，差异不具有统计学意义，见表1和表2。

表1 组间治疗6个月时实体肿瘤疗效比较(例，%)

表2 组间治疗12个月时实体肿瘤疗效比较(例，%)

2.2 组间生存疗效比较

观察组与对照组1年生存率、2年生存率相比，P>0.05，差异不具有统计学意义；但观察组无疾病进展生存时间、中位生存时间明显长于对照组，P<0.05，差异具有统计学意义，见表3。

表3 组间生存疗效比较

注：①为与对照组比较，P<0.05。

2.3 组间不良反应情况比较

观察组和对照组均出现了不良反应病例，但多数患者不良反应程度较轻，未对治疗造成严重影响，无患者中途退出，组间不良反应发生率相比，P>0.05，差异不具有统计学意义，见表4。

表4 组间不良反应情况比较(例，%)

3 讨论

2014年，世界卫生组织报告明确指出肺癌作为全球常见恶性肿瘤，至今仍是严重危害人民健康的恶性肿瘤之一，仍位居恶性肿瘤发病率、恶性肿瘤病死率的首位。近年来，随着关于肿瘤发病机制研究的不断深入，虽然目前仍然无法明确恶性肿瘤发生、发展的具体机制，但是细胞信号传导通路在恶性肿瘤发生肿瘤发生发展过程中的重要意义已经得到证实，恶性肿瘤分子靶向治疗成为临床关注的新焦点。现有研究发现[11-12]分子靶向治疗能针对正常细胞恶变关键环节阐述阻滞性作用，这些关键环节保留肿瘤血管生成、细胞信号传导通路、癌基因表达等，利用分子靶向治疗药物可从分子层面完成对恶变细胞增殖抑制和逆转，达到抑制肿瘤组织生长、缓解肿瘤转移的目的。EGFR作为ErbB保守性受体家族成员之一，广泛分布于人体细胞膜中，其属于糖蛋白物质，能通过与对应配体结合，发生EGFR二聚体化和C-末端酪氨酸磷酸化反应，从而激活酪氨酸激酶，激发下游信号传导通路活性，进而参与细胞增殖、分化、凋亡的过程。现有研究发现[13]在肺癌肿瘤病灶内EGFR表达水平明显高于正常人，呈过表达状态，可能通过对下游信号通路进行频繁激活而导致正常细胞发生侵袭性生长。盐酸埃克替尼、吉非替尼均为EGFR-TKI类药物，二者均能作通过干预EGFR酪氨酸激酶区活性，结合受体TK区的ATP位点而促使酪氨酸激酶磷酸化、下游细胞信号传导受到抑制，从而产生抗肿瘤作用，是目前是临床恶性肿瘤靶向治疗极为重要的手段。吉非替尼在肺癌等恶性肿瘤治疗中效果已经被广泛证实[14-15]，而盐酸埃克替尼作为我国首个自主研制小分子EGFR-TKI类药物，其治疗有效性和安全性仍缺乏一线大样本临床研究的验证。本研究结果显示，观察组6个月客观缓解率、临床获益率，12个月时客观缓解率、临床获益率略优于对照组，毒副反应发生率与对照组相仿，P>0.05，差异不具有统计学意义，说明与吉非替尼相比，在抗肿瘤效果、临床使用安全性方面二者较为相似，并无统计学层面的差异，也证实了盐酸埃克替尼临床治疗价值可与吉非替尼媲美。不仅如此，本研究发现观察组1年生存率、2年生存率虽近略高于对照组(P>0.05)，但无疾病进展生存时间、中位生存时间却明显长于对照组，说明虽然盐酸埃克替尼对于生存率改善效果并不明显，但患者生存时间得到了一定延长，盐酸埃克替尼对晚期肺癌生存时间的改善效果优于吉非替尼。此外，临床也有研究认为[16]盐酸埃克替尼抗肿瘤效果、对生存时间的改善与吉非替尼相仿，但该药耐受性更好，目前关于两种药物的治疗价值仍无大样本研究进行证实，仍有一定争论，但盐酸埃克替尼能改善晚期肺癌疗效已是公认的事实，《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[17]认为晚期NSCLC存在 EGFR基因敏感突变可将盐酸埃克替尼作为一线抗肿瘤治疗药物。综上所述，盐酸埃克替尼是EGFR突变晚期肺癌患者高效、安全的治疗药物，能延长EGFR突变晚期肺癌患者生存时间，改善抗肿瘤治疗效果。