胎儿8号三体染色体病例报道及文献分析

吴 怡 程蔚蔚

上海交通大学医学院国际和平妇幼保健院(200030)

8号三体染色体核型为47,XX/XY,﹢8，是罕见的染色体数目异常。纯合型8号三体多数在孕早期流产或胚胎停育，故在儿童及成人中较少发现[1]。多数8号三体为嵌合型，嵌合比例不一，临床表现极为多变，可出现特殊面容、智力低下、语言发育迟缓、各个器官系统发育畸形等，也可无任何临床表现[2]，本文报道本院诊断的3例8号染色体病例，并对相关文献总结分析。

1 临床资料

病例1：女，35岁，G3P0,孕17+5周于本院产前诊断中心行羊水穿刺。羊水细胞培养结果47,XY,﹢8[6]/46,XY[44]。孕23周再次行介入性产前诊断，抽取羊水和脐带血，送检胎儿染色体核型分析及8号染色体荧光原位杂交(FISH)。羊水染色体结果仍为低比例嵌合，47,XY,﹢8[5]/46,XY[40]，脐带血染色体核型分析未见明显异常(46,XY)，FISH针对8号染色体探针显示在100个间期细胞中仅发现1个8号三体细胞。孕妇及丈夫染色体未见明显异常。孕24周胎儿畸形筛查提示胎儿双侧肾盂分离5ml，超声提示胎儿左心室强光点，未见明显心脏结构及血流动力学异常。孕32周磁共振提示胎儿未见明显异常。孕39周顺产一男婴，表型正常，随访至2岁，幼儿体格生长及智力发育均与同龄儿童无差异。

病例2：女，38岁，G3P0,孕17+3周来本院产前诊断中心行羊水穿刺。羊水细胞培养结果47,XX,﹢8[5]/46,XX[68]。孕22周再次行介入性产前诊断，同时抽血羊水及脐带血。羊水细胞培养结果为47,XX,+8[3]/46,XX[50]，脐血染色体核型未见8号三体嵌合。孕妇及丈夫染色体未见明显异常。胎儿畸形筛查及心脏超声均未提示明显结构异常。孕38周剖宫产一女婴，表型无异常，随访至2岁，幼儿体格生长及智力发育均正常。

病例3：女，37岁，G4P1,孕妇本人轻度低智，曾生育一女，亦轻度低智。孕17+6周于本院产前诊断中心行羊水穿刺，胎儿染色体核型分析结果为47,XY,﹢8[2]/46,XY[12]。孕妇及其女儿外周血核型分析结果均正常(46,XX)。孕妇本人测序型芯片(CNV-seq)结果提示19q13.32q13.33(47980001-49020000)×1,缺失片段大小为1.04Mb。孕23周行脐血穿刺，脐血染色体核型分析未见8号三体嵌合，胎儿染色体芯片提示19q13.32q13.33(47980001-49020000)×1(遗传于孕母)，胎儿畸形筛查及心脏超声均未见明显异常。孕26+1周发生胎膜早破，外院分娩一男婴，家属诉表型无异常。孕妇及家属放弃救治，新生儿2d后死亡。

2 文献分析

2.1 纯合型8号三体

在活产婴儿中，染色体异常的发生率约为0.7%[3]，多为染色体数目异常，其中最常见的是唐氏综合征(21三体)、Edward综合征(18三体)、Patau综合征(13三体)及Turner综合征(45,X)[4]。8号三体属于罕见的染色体数目异常，纯合型8号三体更是罕见，由于在存活个体中出现率过低，至今尚无其发生率的报道。我国广州医科大学基础医学院李佩琼等[5]报道过1例纯合型妇女，无明显异常表型，仅因3次不明原因流产就诊。患者外周血染色体核型分析及基因芯片结果均提示纯合型8号三体，推测可能与早期受精卵有丝分裂异常或者父母一方生殖细胞第二次减数分裂异常有关。

2.2 嵌合型8号三体

临床可见的8号三体多数为嵌合型，其发生率在活产婴儿中约为1:25 000～50 000[6-7]，多见于男性[8-9]。嵌合型的临床表现差异较大，常见的畸形包括特殊面容(如前额隆起、鼻孔朝天、鼻根宽、耳位低、眼距宽、眼睑下垂等)、智力及发育迟缓(如轻、中、重度低智，可出现癫痫，或伴发不同程度的体格发育迟缓)、心脏发育异常(如先天性心脏病)、泌尿系统发育异常(如肾脏发育不良、尿道下裂或隐睾)、颜面部畸形(如唇腭裂)、骨骼及四肢发育异常(如脊椎发育异常、肩窄、肘后旋受限、髌骨缺失、手指及脚趾畸形，可伴肌张力减退)等[10]。

2.3 嵌合型8号三体的产前诊断及预后

目前报道的嵌合型8号三体多数为儿童或成人病例，产前诊断病例较少见。经过pubmed检索，得到31例嵌合型的产前诊断数据(包括本文3例)，其妊娠结局：早期流产14例，其中表型无异常8例[11-12]，异常5例[12,13-16]，未知1例[17](表1)；足月分娩16例，其中表型无异常10例[12,18-23]，异常6例[16,24-27](表2)；晚期流产1例(病例3)，孕26周胎膜早破，早产儿死亡，表型无明显异常。

2.4 嵌合型8号三体的临床表型、处理措施及预后

2.4.1临床表型出生后表型异常的病例中，有3例在染色体核型分析中未发现嵌合情况(绒毛或羊水染色体8号三体嵌合比例为0)[16,24,26]，但孕期超声提示了胎儿结构异常，如胼胝体缺失、肾积水、肢体发育异常等，出生后新生儿外周血或皮肤组织中发现不同程度的8号三体嵌合。出生后表型无异常的病例中，胎儿染色体核型8号三体的嵌合比例从0～12%不等。绒毛或羊水染色体中8号三体嵌合比例与胎儿表型是否存在相关性，目前仍无统计学证据。

表1 产前诊断嵌合型8号三体流产病例

表2 产前诊断嵌合型8号三体新生儿病例

2.4.2处理措施如在绒毛染色体核型分析中发现8号三体的嵌合，强烈建议进行羊水穿刺证实。约有2%早孕期绒毛染色体核型分析可能会出现限制性胎盘镶嵌体(CPM)，即胎儿染色体核型(通过羊水染色体检测得知)与绒毛染色体核型不一致[28]。这种情况提示胎盘中存在异常细胞系，但可能只局限于胎盘，胎儿的染色体核型可能是正常的。Hahnemann等[29]在一项大样本人绒毛染色体核型研究中，共进行了92246 例早孕期绒毛活检，发现11例8号三体嵌合病例，但仅有1例在羊水穿刺中证实胎儿确为8号三体嵌合。Grati等[30]对15109例绒毛染色体核型进行分析，发现绒毛染色体提示8号三体嵌合的5例中无一例是真正的8号三体嵌合。本文表2中，2例胎儿绒毛染色体8号三体嵌合(嵌合比例分别为81%和61.6%)，但进一步羊水穿刺提示胎儿染色体无嵌合情况存在。故绒毛染色体核型出现8号三体嵌合时，由于限制性胎盘镶嵌体的存在，其假阳性率较高，需要进一步羊水或脐血穿刺验证胎儿的染色体核型。

2.4.3胎儿预后虽然8号三体的嵌合比例与临床表型严重程度无明显相关性，但通过文献总结发现，相对于出生后表型异常病例而言，出生后表型正常的胎儿其脐血染色体或出生后外周血染色体核型提示8号三体嵌合的比例较低。这类孕妇在第一次绒毛或羊水穿刺得到8号三体嵌合结果后，多数会选择进行第二次介入性穿刺(脐血穿刺)进行胎儿染色体核型验证，或者在出生后采集新生儿外周血或皮肤组织再次进行染色体核型分析。在表2中，出生后表型无异常的病例第二次染色体核型验证8号三体嵌合比例为0～5%[12,18-23]。而出生后表型异常的病例中第二次染色体核型验证8号三体嵌合比例高达25%～57%[17,24-27]。故认为脐血或出生后外周血染色体核型验证显示8号三体嵌合比例较高时，提示胎儿或新生儿预后不良的可能性大。

2.5 孕期甲胎蛋白(AFP)与8号三体嵌合

孕妇血清AFP主要用来筛查开放性神经管缺陷。表2中3例AFP升高病例中2例出现胼胝体缺失，1例出现脑室增宽，均属于中枢神经系统发育异常表现，提示孕妇血清AFP升高可能与8号三体嵌合有关。Miller等[31]报道了1例8号三体嵌合病例，其母孕期血清AFP浓度高达13.89 MoM，胎儿同时表现出第三脑室增宽及肾盂分离。8号三体嵌合伴发中枢神经系统异常几率也较高，胼胝体缺失及脑室增宽最为常见。故如果孕期出现AFP升高，同时出现胎儿中枢神经系统发育异常，应考虑是否存在8号三体嵌合的存在。

综上所述，8号三体嵌合在产前诊断中并不常见，临床表现多样化，给产前诊断咨询和预后判断带来较大困扰。当孕妇血清学筛查提示AFP升高，同时合并胎儿中枢神经系统发育异常时，应考虑到8号三体嵌合的可能；当第一次介入性产前诊断，尤其是绒毛穿刺提示胎儿染色体为8号三体嵌合时，应考虑再次羊水或脐血穿刺以排除胎盘镶嵌体的存在。脐血染色体或出生后外周血染色体核型无嵌合或嵌合比例低，提示胎儿预后良好的可能性大。