托莫西汀合成工艺改进

张秋月，尤启冬*，杨金鹏

（1中国药科大学江苏省药物设计与优化重点实验室，南京210009；2南京卡文迪许生物工程技术有限公司，南京210000）

托莫西汀（atomoxetine，1）是一种高度选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（norepinephrine reuptake inhibitor，NRI），通过选择性地与神经突触前膜上的去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）再摄取转运体结合，抑制NE再摄取，而与其他神经递质亲和力极低。托莫西汀是第1个用于治疗注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的非兴奋性药物，目前已经在美国、澳大利亚、加拿大、英国、中国等多个国家上市并应用［1］。在2016版《中国注意缺陷多动障碍防治指南》中，托莫西汀被推荐为一线治疗药物之一，其治疗效果显著，不良反应的发生率低［2］。

文献报道的托莫西汀的合成方法主要有以下4种。

路线1［3］以 3-（二甲基氨基）-苯丙酮-1为原料，经硼烷还原、氯代、Williamson醚化和去甲基化4步反应得到外消旋托莫西汀，且中间体氨基醇的氯代会产生脱水副产物，而且在最后一步反应采用了毒性较大的去甲基化试剂（BrCN）进行N-去甲基化反应。

Scheme 1 Synthesis of tomoxetine by Route 1Reagents and conditions：（a）diborane in tetrahydrofuran，r.t.，overnight；（b）HCl，SOCl2，reflux，5 h；（c）o-cresol，NaOH，methanol，reflux，5 days；（d）BrCN，benzene，N2，r.t.，overnight；（e）KOH，ethylelene glycol，reflux，20 h

路线2［4］采用酶催化的不对称合成，以苯甲酰基乙酸乙酯为原料，经酶催化还原、甲胺缩合、四氢铝锂还原、Boc保护仲氨基、Mitsunobu反应及脱Boc保护基6步反应得到托莫西汀，但反应过程中涉及复杂酶催化操作和无水、无氧条件下的LiAlH4还原，反应路线较长，工业化制备难度较大。

路线 3［5］和路线 4［6］采用苯乙酮为原料，经过6步反应得到托莫西汀，反应路线较长，且均需通过化学拆分的方法得到关键中间体或目标产物，收率较低（路线3总收率9.3%、路线4总收率分别为10.5%）。

Scheme 4 Synthesis of tomoxetine by Route 4Reagents and conditions：（a）NH2 CH3·HCl，paraformaldehyde，ethanol，65°C，6 h；（b）K2 CO3，NaBH4，water／methanol，0 5°C，36 h；（c）（Boc）2O，CH2 Cl2，35°C，1 h；（d）o-cresol，DIAD，triphenylphosphine，toluene，r.t.，24 h；（e）HCl，EA，r.t.，6 h；（f）L-（-）-DPTTA，EA，55°C，2 h；（g）NH3（gas），ethanol，30 40°C，4 h

本研究在分析文献方法的基础上，对托莫西汀的制备工艺进行改进，采用CBS（Corey-Bakshi-Shibata）不对称还原法制备托莫西汀。CBS还原是一种常用的不对称还原法，具有催化剂用量少，操作简便的特点［7］。本研究以 3-氯-1-苯基丙-1-酮（2）为起始原料，通过CBS不对称还原得到高光学纯的（S）-3-氯苯丙醇，再通过Mitsonubu反应，翻转构型，得到（R）-1-（3-氯-1-苯基丙氧基）-2-甲基苯（化合物4）；最后甲胺化得到托莫西汀，合成路线见图5。第三步甲胺化反应，文献［8-9］采用130℃封管反应，收率为60%，本研究采用常压甲胺化，收率41%，易于工业化。改进后的工艺操作简化，反应条件温和，为托莫西汀的制备提供了一种新的方法。

Scheme 5 Synthetic route of tomoxetineReagents and conditions：（a）NaBH4，SnCl2，（R）-（+）-alpha，alpha-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol，THF，reflux，1 h；（b）o-cresol，DIAD，triphenylphosphine，THF，0 5°C，2 h；（c）25%30%methylamine in aqueous solution，ethanol，reflux，48 h

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

LC-10ATVP高效液相色谱仪（日本岛津公司）；Micromass LCT液质联用仪（美国 Waters公司）及Agilent 1100SL型离子阱质谱仪（美国安捷伦公司）；AV-400型核磁共振仪（瑞士 Bruber公司，TMS为内标）；WZZ-3型自动旋光仪（上海精密科学仪器有限公司）；YRT-3型熔点仪（天津大学精密仪器厂）。

3-氯-1-苯基丙-1-酮（2）（上海嵩爱化工科技有限公司，含量：≥98.3%，批号：20180825-SY6）；R-（+）-α，α-二苯基脯氨醇（上海嵩爱化工科技有限公司，含量：99.4%，批号：20180911-SY4）；甲胺水溶液（安徽泽钜化工有限公司，含量：28.2%，批号：AHZJ-2018092403）；所用溶剂均为工业级（南京润升石化有限公司）；其他所用试剂均为市售分析纯。

1.2 实验步骤

1.2.1 （S）-3-氯-1-苯基丙醇（3）的制备 向二水合氯化亚锡（46.8 g，0.21 mol）中加入甲苯100 mL，在120℃下回流分水（约分出水7.5 mL），保持温度，常压蒸出甲苯，降温至15℃后，加入四氢呋喃200 mL，配制氯化亚锡的四氢呋喃溶液备用。

向1 L四颈瓶中加入硼氢化钠（33.7 g，0.89 mol）和四氢呋喃 200 mL，N2保护下，控温 15～23℃，滴加氯化亚锡的四氢呋喃溶液；滴完后，控温15℃搅拌1 h；N2气流下，分批加入R-（+）-α，α-二苯基脯氨醇（7.5 g，0.03mol）；逐渐升温，回流30 min；TLC检测R-（+）-α，α-二苯基脯氨醇反应完毕（展开剂：正己烷-乙酸乙酯，5∶1），催化体系已形成后，缓慢滴加 3-氯-1-苯基丙-1-酮（2）溶液（50.0 g，0.30 mol，溶于干燥四氢呋喃 25 mL中）；回流反应1 h，TLC检测3-氯-1-苯基丙-1-酮反应完毕，冰水浴降温，并滴加水淬灭；抽滤反应液，滤液减压浓缩；加入1 mol／L盐酸100 mL和乙酸乙酯100 mL，搅拌30 min，萃取分液，水相用乙酸乙酯30 mL再次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤；滤饼用乙酸乙酯淋洗；滤液减压浓缩；残留物用硅胶柱色谱分离（洗脱液：正己烷-乙酸乙酯，10∶1），得白色絮状固体（50.6 g，100%，）：mp：50.7～51.9℃（文献值56～57℃［10］），HPLC法检测纯度为93.08%［面积归一化法，色谱柱：Phenomenex Luna C18（5μm，250 mm×4.6 mm）；流动相：0.1%磷酸水溶液-甲醇-乙腈（体积比40∶30∶30）；流速：1.0 mL／min；检测波长：210 nm；柱温：室温］，MS（m／z）：188.084 57［M+NH4］+。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.28～7.37（5H，m，Ar-H），4.92～4.95（1H，dd，J1=8.4 Hz，J2=4.8 Hz，CH），3.70～3.77（1H，m，CH2），3.53～3.58（1H，m，CH2），2.19～2.28（1H，m，CH2），2.05～2.12（2H，m，CH2，-OH）。

1.2.2 （R）-1-（3-氯-1-苯基丙氧基）-2-甲基苯（4）的制备 向100mL四颈瓶中加入化合物3（6.0 g，0.04 mol）、邻甲酚（4.6 g，0.04 mmol）、三苯基膦（11.1 g，0.04 mmol）和四氢呋喃 75 mL；N2保护，控温0～5℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD，8.5 g，0.04 mmol），滴加完毕，在 0～5℃下反应2 h。TLC检测3反应完毕，45℃浓缩反应液，得粗品橙黄色油状物，用硅胶柱色谱分离（洗脱剂：正己烷），得到无色油状物（4.6 g，63%）：纯度96.87%（HPLC归一法，方法同上），MS（m／z）：261［M+H］+，283［M+Na］+。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.31～7.37（4H，m，Ar-H），7.26～7.28（1H，m，Ar-H），7.11～7.13（1H，d，J=7.2 Hz，Ar-H），6.94～6.99（1H，m，Ar-H），6.77～6.81（1H，m，Ar-H），6.62～6.64（1H，d，J=8.0 Hz，Ar-H），5.37～5.40（1H，dd，J1=8.4 Hz，J2=4.4 Hz，CH），3.78～3.84（1H，m，CH2），3.560～3.66（1H，m，CH2），2.46～2.53（1H，m，CH2），2.31（3H，s，CH3），2.20～2.28（1H，m，CH2）。

1.2.3 （R）-N-甲基-3-苯基-3-（邻甲苯氧基）丙胺（托莫西汀，1）的制备 80℃、密闭气球微压下，将化合物4的乙醇溶液（5.0 g，0.02 mol，溶于乙醇35 mL中）缓慢滴加至25%～30%甲胺水溶液（22.2 g，0.19 mol）中，回流 48 h。反应液冷却至室温，45℃浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷萃取（25 mL×2），合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离（二氯甲烷-甲醇体，50∶1），得橙黄色固体 3.78 g，加入乙酸乙酯10 mL打浆，得类白色固体粉末（2.0 g，41%）：mp 158.7～159.8℃，［α］22D-43.8°（c1.0，MeOH，文献值 -44°［8］），纯度 99.08%（HPLC归一法，方法同上），MS（m／z）：256［M+H］+。

1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：7.29～7.35（4H，m，Ar-H），7.23～7.26（1H，m，Ar-H），7.10～7.12（1H，d，J=7.2 Hz，Ar-H），6.93～6.97（1H，t，Ar-H），6.75～6.79（1H，t，Ar-H），6.59～6.62（1H，d，J=8.0 Hz，Ar-H），5.24～5.27（1H，dd，J1=8.4 Hz，J2=4.4 Hz，CH），2.75～2.79（2H，m，CH2），2.42（3H，s，CH3），2.32（3H，s，CH3），2.1～2.22（1H，m，CH2），1.20～2.07（1H，m，CH2），1.46（1H，s，NH）。

文献值［11］：1H NMR（free base，CDCl3）7.29～7.22（m，4H），7.18～7.14（m，1H），7.04～7.03（d，1H），6.87（t，1H），6.69（t，1H），6.53（d，1H），5.19（dd，1H），2.73～2.69（m，2H），2.35（s，3H，NCH3），2.24（s，3H，CH3），2.17～2.09（m，1H），2.00～1.95（m，1H），1.64（s，NH）。

2 结果与讨论

本研究以3-氯-1-苯基丙-1-酮（2）作为合成起始原料，经过CBS（Corey-Bakshi-Shibata）不对称还原、Mitsunobu反应和缩合3步反应得到托莫西汀，经高效液相检测纯度为99.08%，测得比旋度数-43.8°（c1.0，MeOH），与文献值 -44°（c1.0，MeOH）［8］基本一致。经改进后，工艺路线明显缩短，反应条件温和，而且避免了价格贵和高毒性试剂的使用，为托莫西汀的制备提供了一种新的方法。