精蛋白锌重组赖脯胰岛素与精蛋白重组人胰岛素治疗初诊2型糖尿病的疗效、安全性及成本分析研究

冯斯平　梁常禧　钟华　王苓

【摘要】 目的：比較精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液与精蛋白重组人胰岛素混合注射液在治疗2型糖尿病中的临床疗效、安全性和成本。方法：选取2015年6月-2018年2月本院门诊收治的初诊2型糖尿病患者60例。按照随机数字表法将其分为A组和B组，各30例。A组接受精蛋白重组人胰岛素混合注射液早晚两针注射治疗，B组接受精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液早晚两针注射治疗。12周结束后，比较两组患者治疗前后血糖控制情况、低血糖发生率、体重和治疗成本等。结果：治疗后，B组空腹及餐后2 h血糖、HbA1c水平均低于A组，差异均有统计学意义（P<0.05）;B组低血糖发生率为3.3%，低于A组的20.0%（P<0.05）;治疗前后，两组体重及增幅比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;B组胰岛素每日用量低于A组，但胰岛素费用及总费用均高于A组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液治疗效果更佳，低血糖的发生率也较低，同时夜间无低血糖发生，体重增加无明显差异，使用方便，但治疗费用更高。

【关键词】 初发2型糖尿病; 精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液; 精蛋白重组人胰岛素混合注射液; 疗效; 安全性; 成本

【Abstract】 Objective：To compare and observe the efficacy，safety and cost of Mixed Protamine Zinc Recombinant Human Insulin Lispro Injection and Premixed Protamine Recombinant Human Insulin Injection in treatment of newly diagnosed type 2 diabetes.Method：A total of 60 patients with newly diagnosed type 2 diabetes admitted to our hospital from June 2015 to February 2018 were selected.According to the random number table method，they were divided into A group and B group，30 cases in each group.A group received two injections of premixed protamine recombinant human insulin injection in the morning and evening，B group received two injections of mixed protamine Zinc recombinant human insulin lispro injection in the morning and evening.After 12 weeks，blood sugar control，incidence of hypoglycemia，body weight and treatment cost were compared between two groups before and after treatment.Result：After treatment，the fasting and 2 h postprandial blood sugar and HbA1c levels in B group were lower than those of A group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of hypoglycemia in B group was 3.3%，lower than 20.0% in A group（P<0.05）.Before and after treatment，the body weight and growth rate of two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.The daily dosage of insulin in B group was lower than that of A group，but the insulin cost and total cost of in B group were higher than those of A group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Mixed protamine Zinc recombinant human insulin lispro injection has better therapeutic effect，lower incidence of hypoglycemia，no hypoglycemia at night，no significant difference in weight gain，easy to use，but higher treatment costs.

【Key words】 Newly diagnosed type 2 diabetes; Mixed protamine Zinc recombinant human insulin lispro injection： Premixed protamine recombinant human insulin injection; Efficacy; Safety; Cost

First-authors address：Zhangmutou Hospital，Dongguan 523633，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.13.041

近几十年来，随着我国人生活水平的日益提高与人口老龄化以及生活作息不规律，糖尿病正在变成一个流行病，患病率从1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%[1]。我国糖尿病以2型糖尿病为主，占到总患病人数的90%以上[2]。众所周知，胰岛素是体内唯一一种可以降血糖的激素。众多指南和研究指出，及早启动胰岛素治疗对患者获益良多[3-5]。基于中国2型糖尿病患者独特的临床特点[6]，预混胰岛素方案普遍的被中国的医生和患者所接受，预混胰岛素治疗方案在所有治疗方案中占到69.32%。目前本院经常处方的预混胰岛素主要有两种：精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液和精蛋白人胰岛素混合注射液。本研究探讨了精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液和精蛋白人胰岛素混合注射液分别治疗初诊2型糖尿病的临床疗效、安全性和成本。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年6月-2018年2月本院门诊收治的初诊2型糖尿病患者60例。（1）纳入标准：年龄30～80岁;患者均符合2013年中国糖尿病学会糖尿病诊断标准[7];入组前使用胰岛素不超过1周;同时使用两种以上口服降糖药（OAD），血糖仍控制不理想;肾功能正常（血清肌酐≥1.5 mg/dL或eGFR≥90 mL/min）或者轻中度肾衰竭患者（血清肌酐1.5～2.0 mg/dL或eGFR<90 mL/min）。（2）排除标准：长期使用胰岛素治疗;妊娠期或哺乳期妇女;近期使用其他抗高血糖药物;BMI>45 kg/m2者;近期出现过严重低血糖发作情况;伴有严重糖尿病并发症患者;近期全身使用类固醇治疗。按照随机数字表法将其分为A组和B组，各30例。本研究经过经伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者入院进行常规检查后采取相应治疗措施。A组接受精蛋白人胰岛素混合注射液早晚两针注射治疗：患者于每日早、晚餐前20～30 min进行腹部皮下注射精蛋白重组人胰岛素混合注射液（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，国药准字S20100013，规格：每支3 mL/300 IU）;B组接受精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液早晚两针注射治疗：患者于每日早、晚餐前进行腹部皮下注射精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（Eli Lilly Italia S.p.A.，国药准字J20140145，规格：每支3 mL/300 IU）。剂量根据患者病情个体化调节，个体胰岛素给药剂量在0.5～1.0 IU/（kg·d），当患者存在胰岛素抵抗时给药剂量会增多，当患者体内存在残余的内源性胰岛素分泌时胰岛素需要的量可能会减少。每日进行7次血糖检测（包括三餐前血糖、三餐后2 h血糖和睡前血糖），每4～5天综合检测指标调整药物使用量，当患者空腹血糖水平维持在5.0～7.0 mmol/L、餐后2 h及睡前血糖水平维持<10.0 mmol/L时，剂量不再调整。所有患者坚持用药12周（住院治疗2周，出院治疗10周）。

1.3 观察指标 所有患者严格根据医嘱进行血糖监测，仔细记录血糖情况。在12周后进行疗效和不良反应发生情况统计，比较两组患者空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）水平以及低血糖发生情况;比较12周前后体重增幅;对比两组治疗方案的胰岛素用量、治疗成本。

1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 A组男13例，女17例;年龄36～72岁，平均（49.02±3.17）岁;平均病程（13.7±3.2）个月;平均BMI（23.9±5.2）kg/m2。B组男15例，女15例;年龄35～74岁，平均（50.25±2.25）岁;平均病程（14.8±2.4）个月;平均BMI（23.7±4.9）kg/m2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组用药前后血糖控制情况比较 治疗前，两组空腹及餐后2 h血糖、HbA1c水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，B组空腹及餐后2 h血糖、HbA1c水平均低于A组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组用药期间出现低血糖情况比较 B组低血糖发生率为3.3%，低于A组的20.0%，差异有统计学意义（字2=4.043，P=0.044），见表2。

2.4 两组用药前后体重增幅比较 治疗前后，两组体重及增幅比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.5 两组治疗期间胰岛素用量及费用比较 A组使用的精蛋白重组人胰岛素混合注射液标价42.35元/支，B组使用的精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液标价70.56元/支;B组胰岛素每日用量低于A组，但胰岛素费用及总费用均高于A组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

胰岛素是人体内唯一一种可以降血糖的激素。当胰岛功能衰竭或者出现较严重的胰岛素抵抗时，外援补充胰岛素是一种极为重要的治疗手段[8]。研究表明，大多數患者在确诊为糖尿病时胰岛功能仅存50%[9]，通过饮食方式和运动干预或者一种或多种OAD治疗6年以后，胰岛功能进一步衰竭，仅剩25%。而且，随着OAD使用的年限增长，大部分患者会出现原发或者继发性失效，控制血糖不理想。此时需要外源性胰岛素的补充来达到血糖达标的目的[10-11]。早期严格的血糖控制能够有效延缓各种并发症的发生和发展，能够保护胰岛β细胞功能。早期启动胰岛素治疗，患者受益良多。随着人们生活质量的提高，医院对患者教育项目的重视以及网络知识的普及，患者对胰岛素治疗的接受度正在日益提高[12]。预混胰岛素作为一种双时相胰岛素，既含有餐时胰岛素又含有基础胰岛素，能够兼顾基础和空腹血糖，是适合中国2型糖尿病患者的治疗方案[13-14]。

本研究结果显示，治疗后，B组空腹及餐后2 h血糖、HbA1c水平均低于A组，差异均有统计学意义（P<0.05），证实精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液治疗组两针起始方案用于初发的T2DM患者治疗，在降低血糖水平方面较精蛋白重组人胰岛素混合注射液有明显的优勢。

精蛋白重组人胰岛素混合注射液化学成分：含有30%重组人胰岛素注射液和70%精蛋白重组人胰岛素注射液。精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液，化学成分：赖脯胰岛素25%、精蛋白锌赖脯胰岛素75%，辅料：注射用水、磷酸氢二钠、甘油、液体苯酚、间甲酚、鱼精蛋白、氧化锌，可能含有盐酸或氢氧化钠（pH调节剂）[15-17]。人胰岛素皮下注射后由六聚体解离为具有生物活性的单体需要30 min，达峰时间2～4 h，作用时间维持6～8 h，这就要求患者在餐前30 min注射胰岛素，许多患者因工作和社交原因不能按时注射或餐后补救致使餐后血糖控制不理想，且容易发生下一餐前或夜间低血糖，加大血糖的波动[18-19]。赖脯胰岛素是将胰岛素B链上28位和29位的氨基酸互换位置而得到的，这一小小的结构改变导致其药代动力学的巨大变化，六聚体解离为有活性的单体被人体吸收的时间大大缩短，15 min即可起效，达峰时间30～70 min，维持时间更短，减少在体内的蓄积，从而低血糖发生的风险更低[20]。本研究结果显示，B组低血糖发生率为3.3%，低于A组的20.0%（P<0.05），也验证了这个结论;而且治疗前后，两组体重及增幅比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

经济性方面，精蛋白重组人胰岛素混合注射液组经济性更好。单支精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液的中标价格较精蛋白重组人胰岛素混合注射液要高，但因精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液是胰岛素类似物，通过改变分子结构从而改变药代动力学，起效迅速，能够更加快速降低血糖，控制血糖更平稳，减少低血糖发生的风险，可较快地减少胰岛素用量而总剂量使用相对较少。两组患者住院期间每日监测血糖7次，出院后每日遵医嘱监测血糖2次。结果显示，B组胰岛素每日用量低于A组，但胰岛素费用及总费用均高于A组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示精蛋白重组人胰岛素混合注射液组经济性更好。

综上所述，两种药物均能有效控制血糖，但精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液治疗效果更佳，低血糖的发生率也较低，同时夜间无低血糖发生，不增加体质量，使用方便，不良反应较少，但是治疗费用相对于精蛋白人胰岛素混合注射液更高。

参考文献

[1]周晨虹，张丽坤.诺和锐30强化与诺和灵30R治疗2型糖尿病的临床疗效对比分析[J].中国实用医药，2016，11（19）：202-203.

[2]陈璐璐.中国2型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2016，13（10）：11-12.

[3] Wang L，Gao P，Zhang M，et al.Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013[J].JAMA，2017，317（24）：2515-2523.

[4]中华医学会糖尿病学分会.中国血糖监测临床应用指南（2015年版）[J].中华糖尿病杂志，2015，7（10）：603-613.

[5]刘超，时立新，赵志刚.预混胰岛素临床应用专家共识（2016年版）[J].药品评价，2016，13（9）：5-11.

[6] Schauer P R，Bhatt D L，Kirwan J P，et al.Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes-5-year outcomes[J].N Engl J Med，2017，376（7）：641-651.

[7]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中华糖尿病杂志，2018，10（1）：4-6.

[8]阚芳芳，方福生，孙般诺，等.不同发病年龄老年2型糖尿病的临床特点[J].中华保健医学杂志，2015，17（5）：360-363.

[9]陈英刚，吕春苗，陈海君，等.利拉鲁肽联合诺和锐30对2型糖尿病患者糖代谢指标和胰岛功能及生化指标的影响[J].中国慢性病预防与控制，2016，24（9）：671-674.

[10]张继斌，陈胜业，郭贞臻.优泌乐25治疗2型糖尿病的疗效观察[J].中国医药指南，2016，14（10）：131-133.

[11]李延兵，马建华，母义明.2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见[J].药品评价，2017，14（9）：5-12，26.

[12] Vora J，Cohen N，Evans M，et al.Intensifying insulin regimen after basal insulin optimization in adults with type 2 diabetes：a 24-week，randomized，open-label trial comparing insulin glargine plus insulin glargine plus insulin glulisine with biphasic insulin aspart（LanScape）[J].Diabetes Obes Metab，2015，17（12）：1133-1141.

[13]吴伟.初诊2型糖尿病患者中黎明现象与晨峰血压相关性研究[J].中国处方药，2015，13（6）：112.

[14]张雪莲，崔玲，罗斌，等.门冬胰岛素30与预混人胰岛素治疗中国2型糖尿病患者的Meta分析[J].中国糖尿病杂志，2018，26（9）：723-732.

[15]谢爱霞，李建宁，李农，等.2型糖尿病患者HbA1c与血脂、血液流变学关系分析[J].医学理论与实践，2015，28（3）：376-377.

[16]陈海静，孙海燕，刘红丹.精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液治疗初发2型糖尿病的疗效及安全性观察[J].中国药师，2016，19（8）：1502-1503.

[17]梁辉，蒋辉.甘精胰岛素联合瑞格列奈与精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液治疗2型糖尿病的疗效与安全性比较[J].中国执业药师，2017，14（10）：36-38.

[18]韦艳鸿，庞翠军，肖常青.精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（50R）强化治疗初诊2型糖尿病疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志，2016，30（4）：407-408.

[19]邢洁，贾彦疆.精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液与门冬胰岛素30注射液治疗2型糖尿病的临床分析[J].继续医学教育，2015，29（12）：149-150.

[20]林旋，郎江明，魏爱生，等.精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液对2型糖尿病患者糖代谢与免疫功能的影响及其炎症机制研究[J].中国生化药物杂志，2015，35（4）：144-146.

（收稿日期：2019-01-24） （本文编辑：董悦）