应变及扭转技术评价多柔比星脂质体治疗乳腺癌继发心肌毒性的初步观察

陈琼瑶　王良玉　周绮平　洪少杰

【摘要】 目的：應用二维斑点追踪技术（2D-STI）应变和扭转技术检测乳腺癌（breast carcinoma）患者使用多柔比星脂质体（DOX）化疗后的左心室心肌生物力学参数改变，探讨2D-STI评价和监测DOX化疗所致心脏功能损害的应用价值。方法：选择50例确诊初发乳腺癌并手术治疗住院患者及30例健康受试者。应用2D-STI检测正常对照组及DOX方案化疗，化疗前及化疗1～5疗程患者心脏整体纵向应变（GLS）、左室扭转角度（LVtw）等，计算GLS×LVtw值，分析比较乳腺术后化疗前后各心脏参数差异。结果：对照组及乳腺癌患者化疗前参数比较，差异均无统计学意义（P>0.05），化疗后GLS的绝对值较化疗前和对照组均下降，化疗后GLS×LVtw绝对值明显低于化疗前及对照组，差异均有统计学意义（P<0.01），化疗5个周期后超声指标符合心肌毒性诊断标准4例患者GLS、GLS×LVtw绝对值明显下降，以△GLS值-6.31%为截断点预测心肌毒性灵敏度、特异度分别为78%、89%;以△GLS×LVtw值-16.12%×°为截断点预测心肌毒性灵敏度、特异度分别为91%、60%。结论：传统超声不能检测DOX化疗所致早期心功能损害，2D-STI可以检测心肌应变和扭转技术特性早期改变，在早期检测化疗药物所致心功能损害方面敏感。

【关键词】 二维斑点追踪技术; 乳腺癌; 多柔比星脂质体; 心脏毒性; 左心室; 心功能

【Abstract】 Objective：To assess the changes of left ventricle myocardial strain and twist by using 2D-STI（two dimension speckle tracking imaging），to study the value of strain and twist in monitoring early DOX-induced cardiotoxicity with aim of providing a more proper way in non-invasively predicting the early DOX-induced cardiotoxicity.Method：50 patients who were firstly diagnosed of breast carcinoma and 300 healthy volunteers without organic cardiac diseases were selected.The global longitudinal strain（GLS）and left ventricular torsion angle（LVtw）were measured by 2D-STI in normal control group and patients before and after chemotherapy with DOX regimen.The GLS × LVtw values were calculated and compared before and after chemotherapy with DOX regimen.Result：There was no significant difference in parameters between the control group and breast cancer patients before chemotherapy（P>0.05）.The absolute value of GLS after chemotherapy was lower than that before chemotherapy and the control group.The results of GLS×LVtw after chemotherapy were significantly lower than those before chemotherapy and the control group（P<0.01）.Ultrasound parameters of 4 patients who met the diagnostic criteria of myocardial toxicity after 5 cycles of chemotherapy were significantly lower than those before chemotherapy and the control group（P<0.01）.The sensitivity and specificity of myocardial toxicity were 78% and 89% with △GLS value of -6.31% as the cut-off point，the sensitivity and specificity of myocardial toxicity were 91% and 60% with △GLS×LVtw value of -16.12%×° as the cut-off point.

Conclusion：The traditional ultrasound can not detect early cardiac dysfunction caused by chemotherapy with DOX，2D-STI can detect early changes of left myocardium strain and twist properties with higher sensitive，it may become one of effective indicators in predicting secondary early myocardial toxicity after DOX chemotherapy.

【Key words】 Two dimension speckle tracking imaging; Breast carcinoma ; Doxorubicin; Cardiotoxicity; Left ventricle; Cardiac function

First-authors address：Chaoyang District Peoples Hospital of Shantou，Shantou 515100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.13.002

多柔比星（Doxorubicin，DOX）是一類蒽环类抗肿瘤药物，抗肿瘤作用强、谱广，除广泛应用于血液系统肿瘤，还能应用于例如乳腺癌、肉瘤、肺癌等实性肿瘤化疗，并具有确切疗效。化疗过程中出现心脏毒性是最主要、最严重的副作用。目前，临床上可以通过心电图检查、超声心动图检查、血清学检查、MRI以及心内膜心肌活检等方法监测心脏毒性。但因为是有创检查，且费用较高，临床上难以广泛开展。目前，超声心动图评价左室收缩功能最常用的一个指标是左室射血分数，目前较多的国内外研究报道，只有心肌受到严重损害继发心脏功能明显下降、心肌变薄、心室腔增大等心室形态结构发生改变，才会检测出LVEF的异常。2D-STI是新近发展起来的超声诊断新技术。本文旨在探讨2D-STI检测DOX在治疗乳腺癌前后多项心肌生物力学参数变化间接评价心功能损害，为临床诊断DOX化疗后出现心脏毒性提供一种新辅助方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月-2018年12月间在本院确诊为初诊乳腺癌并手术治疗住院患者50例，其中3例患者首次检查后随访中断，另有3例患者因为首次检查时发现采集条件不符合（主要为二维图像显示不清晰）不纳入。纳入标准：（1）全部患者经活组织病理检查确诊为乳腺癌，经过医院伦理学委员会批准适合使用DOX方案化疗;（2）左室射血分数（LVEF>55%）;（3）窦性心律（60次/min<心率≤100次/min）;（4）二维超声心动图图像质量良好，左室内膜缘能清晰显示。排除标准：（1）心律失常如频发室早、房颤、房室传导阻滞等;（2）出现器质性心脏病;（3）系统免疫性疾病、糖尿病、尿毒症及甲状腺功能亢进导致心功能损害;（4）各种影响图像质量的因素如肥胖或肺气肿等。

1.2 心脏毒性诊断 参考《蒽环类药物心脏毒性防治指南》（2013版）：（1）治疗化疗后左心室射血分数（LVEF）下降，室壁运动明显幅度减低;（2）充出现血性心衰（CHF）症状体征;（3）基线LVEF较降低超过5%或绝对值<55%，出现CHF的症状或体征;或LVEF降低至少10%、绝对值<55%，未有症状或体征[1]。

1.3 仪器 研究设备采用Philips iE33彩色超声诊断仪，配备经胸超声探头S5-1，频率1.0～3.0 MHz。Philips iE33配备QLAB9.0软件。

1.4 方法 所有入选患者给予DOX方案化疗，

3周为一个疗程，所有患者于化疗前及化疗后每个疗程结束后检测所有传统超声指标，并采集原始动态数据资料供斑点追踪技术软件分析，操作过程在同一台超声诊断仪并由同一超声科医生采图：存储左室心尖四腔观、二腔观、三腔观、胸骨旁大动脉短轴二尖瓣水平、乳头肌水平、近心尖水平切面观三个连续动态图像，供QLAB9.0软件脱机分析使用。QLAB 9.0分析左心室GLS及LVtw，所有数据导出至Excel表格以备统计。

1.5 观察指标及评价标准 对每一节段的心内膜和心外膜层心肌斑点进行追踪，分析处理后得到左室壁各阶段心肌的二维应变曲线图，测取左心室各节段收缩期整体纵向应变（GLS）、整体径向应变（GRS）、整体圆周应变（GCS）及左室扭转角度（LVtw），所有数据导出至Excel表格以备统计，评价标准为化疗组较正常对照组及化疗前数值低于5%标准差以上。

1.6 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件进行分析，计数资料采用（x±s）表示，两组间数据比较采用独立样本t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析，采用受试者工作特征曲线（ROC）计算机计算心肌应变计扭转的曲线面积（AUC），以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 最终入组患者44例为DOX化疗组，均为女性，年龄31～72岁，平均（52.42±13.57）岁。选取年龄和性别与DOX治疗组相匹配的健康受试女性30例为对照组，年龄30～61岁，平均（45.18±16.49）岁。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 对照组与DOX化疗组化疗前及化疗各疗程一般情况比较 DOX化疗前患者及化疗后第1个疗程与对照组相比，年龄、性别、心率差异均无统计学意义（P>0.05）;化疗后第2～5个疗程与对照组比较，LVEF下降及Tei指数上升，差异有统计学意义（P<0.05），E/A比值下降，E/e比值上升，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 心肌毒性的传统超声检测结果 44例使用DOX方案化疗的患者，化疗第1疗程1例出现符合心脏毒性表现，终止DOX方案化疗;剩下43例患者于第二个疗程又1例出现符合心脏毒性表现，终止DOX方案化疗;余下42例于第三个疗程又1例出现符合心脏毒性表现，终止DOX方案化疗，余下41例于第4～5个疗程1例出现符合心脏毒性表现，终止DOX方案化疗，共4例符合心肌毒性传统超声检测结果。

2.4 正常对照组与DOX化疗组收缩期二维应变峰值的比较 DOX化疗组化疗前与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）;化疗后各个疗程出现二维应变峰值绝对值逐渐下降，差异有统计学意义（P<0.05），其中以GLS变化最为明显，敏感性较高，而GRS及GCS变化总体趋势下降不明显。见表2。DOX化疗组与对照组收缩期左室扭转角度及GLS×LVtw绝对值比较明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5 收缩期整体纵向应变评价左心室心肌整体收缩功能 对照组GLS与LVEF呈负相关（r=-0.63，P<0.01），DOX组患者化疗后第1、2、3疗程GLS与LVEF亦呈负相关（r=-0.56、-0.50、-0.41，P<0.05），所有检查者GLS与LVEF同样也呈负相关（r=-0.54，P<0.05）。

2.6 2D-STI预测DOX化疗发生心脏毒性可能结果 本研究采用受试者工作特征曲线（ROC）计算DOX化疗组治疗第1疗程△GLS×LVtw和△GLS预测4例超声指标符合心肌毒性诊断指南的患者，以△GLS值-6.31%为截断点预测心肌毒性灵敏度、特异度分别为78%、89%;以△GLS×LVtw值-16.12%×°为截断点预测心肌毒性灵敏度、特异度分别为91%、60%。

3 讨论

多柔比星一种治疗恶性肿瘤的药物，通过抑制RNA、DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，是一种周期非特异性药物，对于各种生长周期的肿瘤细胞都可以起到杀灭作用，且抗瘤广谱，能用于治疗多种肿瘤[2]。多柔比星主要对于急性白血病的治疗，常作为二线药用于急性淋巴细胞白血病及粒细胞白血病，也可作为恶性淋巴瘤首选药物交替使用[3]。经常联合其他抗癌药一起用于肺癌、乳腺癌、肉瘤、膀胱癌等癌症治疗，具有较好的疗效。61%～81%的患者可出现白细胞及血小板减少的毒性反应，多数患者出现不同程度的毛發脱落，停药后毛发基本上都能重新生长[4-5]。然而药物致心肌毒性作用限制了临床上对蒽环类药物的广泛使用。随着化疗后药物剂量蓄积在患者体内的增加，对心肌的呈剂量-效应关系损害，心肌受损将愈来愈严重[6-7]。临床上按用药之后出现的症状的不同时间，将使用化疗药物后的心肌毒性分作即急、慢性及迟发性三种[8]。急性心脏毒性即用化疗药后几小时或数天内出现心内传导系统紊乱及心律失常者;慢性心脏毒性即用化疗药后大概一年内出现左心功能不全;迟发性心脏毒性即用化疗药后几年内才出现心律失常、心肌病变甚至心功能不全。蒽环类药物所引起心肌疾病预后比其他更常见的心脏病预后更差，60%不超2年内死亡[9-10]。因而及早发现该化疗物继发心肌毒性，及时调整化疗方案能够提高化疗效果，最大程度降低心肌毒性所引起的不良反应[11-12]。临床上常规传统的超声心动图测定左室射血分数可以直接评价心肌收缩功能[13-14]，但不能够反映心肌细胞的全部收缩特性。用化疗药后引起的心脏早期损害大多心肌结构及功能尚正常，而且局部的室壁运动障碍同时可出现代偿性邻近室壁运动的增加，室壁运动的评价光靠肉眼是存在着较大的主观性的。当心肌细胞在受损晚期或受损严重的时候心脏收缩功能才出现明显下降[15-16]。本研究化疗第1疗程虽然与化疗前相比左室射血分数及Tei指数出现变化，但仅1例达到心肌毒性诊断指南传统超声指标的患者出现左室射血分数明显降低，Tei指数升高明显时，符合传统超声指标心肌毒性诊断指南，出现心肌毒性的症状明显，这和以往国内外学者相关研究有着同样的结果，可能因为患者使用DOX化疗后，DOX化疗引起的心肌毒性剂量-效应关系明显，入组的患者经过化疗一个疗程后测得的Tei指数整体趋势升高，虽然数值仍在正常范围内，但依旧可提示使用DOX化疗后左室收缩功能降低，舒张功能降低。所以用Tei指数来评价早期DOX化疗引起的心肌损害比起使用传统指标左室射血分数来检测更为理想[17-18]。

2D-STI对于心肌各节段的运动速度、应变、应变率及心脏扭转角度能够定量定性的显示，整体纵向应变降低的程度较整体径向应变明显，同正常对比组及化疗前对比差异有统计学意义（P<0.05），见表2。符合传统超声指标心肌毒性诊断指南的患者径向曲线应峰/谷值的绝对值及纵向应变变小更明显，可能因为心脏纵向运动中心内膜肌纤维起着主导作用。心外膜受心腔影响比心内膜下心肌小，另外，化疗后纵向应变及径向的曲线形态比之前稍紊乱，局部心电传导功能也受内膜局限性的室壁功能障碍所影响[19]。心脏的运动形式不单是收缩及舒张运动，立体空间的扭转、旋转运动等也是心脏的运动形式。评价心脏收缩和舒张功能的负荷非依赖性的重要指标是心脏扭转，其对正常心脏功能也很重要。目前国内外应用2D-STI检测蒽环类药物的心肌毒性多局限于左心室功能某一方面改变的研究，部分参数还存在不同意见，对左心功能的系统性很少进行评价[20]。上述提到了左心的收缩及舒张是一个综合运动，是一个由纵行纤维主导的综合运动，在左室的纵向运动中起主要作用的是心内膜纤维，而占优势立体空间的扭转的是心外膜纤维，心外膜纤维也评价心脏舒缩功能的重要指标。GLS×LVtw作为一个评价左心心功能的全新指数，通过对DOX化疗两疗程后的监测，发现左心功能改变方面敏感度更高，差异有统计学意义（P<0.001），给预测心肌毒性诊断提供参考，利用受试者工作特征曲线（ROC）来比较△GLS×LVtw，给预测以后发生心肌毒性提供定量指标。

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（收稿日期：2019-01-10） （本文编辑：周亚杰）