血管腔内成形术联合通冠胶囊治疗下肢动脉硬化闭塞症的近期疗效

刘文导 黄准 孟凡喆 陈捷晗 张敏州 常钢 蔡炳勤

广州中医药大学第二临床医学院（广东省中医院）介入科（广州510120）

下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）是由于周围动脉粥样硬化导致动脉狭窄、闭塞而引起的下肢缺血性疾病，多见于中老年人，常伴有吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等危险因素。ASO可能出现静息痛、间歇性跛行、肢端溃疡甚至坏疽等症状，具有较高的致残率、病死率，严重影响人类健康[1]。

目前，ASO的主要治疗手段有药物治疗、外科手术（包括动脉旁路术和动脉内膜剥脱术）以及介入治疗（经皮血管腔内成形术/支架植入术）[2]，由于介入治疗创伤小、安全性高，且可缩短住院周期，故介入治疗已经取代传统开放手术成为主流[3]。但由于下肢动脉病变经腔内成形治疗后弹性回缩导致再狭窄率高[4]，且患者常合并冠心病、脑血管病等，术后下肢缺血症状易反复，大大影响远期疗效。ASO中医称为“脱疽”，以气虚血瘀为病机，通冠胶囊具有“益气活血、破瘀通络”的功效，可以提高动脉硬化闭塞患者的临床疗效，血管腔内治疗联合通冠胶囊内服能够有效改善患者血管腔内治疗术后高凝状态[5]。本研究根据中医辨证施治理念，观察血管腔内治疗联合通冠胶囊内服对于血管腔内成形术后患者近期疗效的影响，现报告如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料本研究经广东省中医院医学伦理会批准（编号：BF2018-093-01），研究对象均知情同意并签署知情同意书。选取2017年10月至2018年8月于广东省中医院介入科住院的ASO患者共60例，其中女26例，男34例，按随机数字表法分为治疗组（男18例，女12例）及对照组（男16例，女14例）。治疗组在腔内成形和西药治疗的基础上同时口服通冠胶囊（为广东省中医院院内制剂，主要成分为黄芪、丹参、水蛭、冰片，每粒胶囊含0.5 g生药），诊断参照中华医学会外科学分会制定的ASO诊治指南。纳入标准：（1）符合ASO的诊断标准，且中医辨证存在气虚血瘀证患者；（2）年龄40～90岁；（3）患者存在下肢疼痛症状和（或）下肢溃疡、坏疽等重度缺血症状，病程超过2周；（4）患者均自愿参加本研究，签署知情同意书。排除标准：（1）合并恶性肿瘤晚期、严重心脑血管疾病、呼吸系统疾病等可能对治疗造成影响的患者；（2）合并精神异常的患者；合并或可能存在血管腔内治疗禁忌证的患者；合并造影剂等药物应用禁忌证的患者；凝血功能严重异常和（或）严重出血及存在抗凝禁忌；（3）需要接受传统bypass手术患者；（4）踝关节以上的严重坏疽；（5）对通冠胶囊过敏，不适宜接受本治疗方案患者。

1.2 治疗方法

1.2.1 一般治疗（1）改善循环、抗血小板治疗；（2）严格控制高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等危险因素；（3）干性坏疽保持足部干燥，溃疡患者隔日换药处理；（4）根据患者疼痛评分予以对症止痛治疗。

1.2.2 手术治疗2组患者均经血管腔内介入治疗进行血运重建。髂动脉病变及股腘动脉患者行球囊扩张，必要时行支架植入术，血运重建成功的标准为病变血管残余狭窄＜30%。膝下病变，一般单纯使用经皮腔内血管成形术，不植入支架，开通失败者有远端流出道者试行逆行开通。术中继发血栓或远端栓塞者，留置导管灌注尿激酶溶栓。对于溃疡或坏疽患者，根据Angiosome理论[6]行精准血运重建。

1.2.3 术后治疗术后均皮下注射低分子肝素4 000 U/h，每12小时1次，疗程3 d，并口服硫酸氢氯吡格雷75 mg/（次·d），疗程6个月；终生口服拜阿司匹林100 mg/（次·d）。中成药治疗：治疗组在腔内成形和西药治疗的基础上同时口服通冠胶囊1.5 g/次，3次/d，入院后即开始口服，持续口服6个月。观察组患者在介入术后观察期间不服用任何中药治疗。

1.3 术后随访术后每个月定期门诊复诊，电话随访了解患者预后情况，包括疾病进展情况及出现的症状，具体在治疗后的第3天、1、3、6个月按照一般随访标准、临床随访标准、血管随访标准进行。

1.3.1 一般随访生存率、病死率、心脑血管、出血事件等发生情况。

1.3.2 临床随访再狭窄率、保肢率、截肢率（分为主要截肢、次要截肢）、有无再发静息痛。

1.3.3 血管随访测踝臂指数（ankle-brachial index，ABI），彩色多普勒超声检查患肢动脉情况判断是否再狭窄。

1.4 疗效判定疗效主要观察指标为术后第3天、第1、3、6个月时门诊或住院随访患者疼痛、溃疡情况、有无截肢/截趾、ABI、有无并发症、合并症、不良反应，并复查下肢动脉血管彩超，证实靶血管是否存在再狭窄或闭塞，即靶血管狭窄程度＞50%的管腔则判定为再狭窄[7]（由两位高年资超声科主治医师判定）。次要观察指标为临床疗效，包括临床症状的复发或者进展恶化。

1.5 不良事件随访定期复查血常规、肝、肾功能、心电图，随时记录不良反应，如患者因口服通冠胶囊出现不良反应，则停止服用。

1.6 统计学方法收集数据建立数据库，采用专用数据库（Clintrial 4.4临床数据管理软件）进行数据统计。±s表示计量资料，计数资料采用频率表示，分析软件为SPSS 20.0，t检验进行组间比较，百分比表示计数资料，并采用χ2检验。当P＜0.05时表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较治疗组与对照组一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。见表1。

2.2 2组生存率比较、一般随访比较2组患者术后第3天、1、3、6个月均未出现临床死亡，差异不具有统计学意义（P＞0.05）。治疗组在术后6个月内均未出现心脑血管事件的合并症，而对照组在术后6个月内分别出现2例冠心病发作、1例一过性脑缺血发作，均接受相关专科治疗后病情缓解。

2.3 2组ABI比较2组术后3 d比较，差异不具有统计学意义（P=0.87）；术后1个月比较，差异具有统计学意义（P=0.03）；术后3个月比较，差异具有统计学意义（P=0.01）；术后6个月比较，差异具有统计学意义（P=0.006）。见表2。

表1 2组一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the two groups（n=30） 例

2.4 2组术后血管通畅率比较术后3 d 2组患者均无血管再狭窄或再闭塞发生。术后1个月，2组患者血管通畅率差异不具有统计学意义（P=0.84）。术后3个月，治疗组血管通畅率高于对照组，差异具有统计学意义（P=0.032）。术后6个月，治疗组血管通畅率高于对照组，差异具有统计学意义（P=0.019）。见表3。

2.5 2组症状及截肢（趾）率比较术后第3天2组患者均未出现间歇性跛行及患肢静息痛；术后1个月，2组差异不具有统计学意义（P=0.81）；术后3个月，差异具有统计学意义（P=0.038）；术后6个月，差异具有统计学意义（P=0.012）。见表4。2组患者术后截肢（趾）率差异不具有统计学意义（P=0.79）。见表5。

2.6 不良反应患者服药及随访期间均未发现有与药物相关的不良反应。

3 讨论

ASO发病率高，不仅可出现下肢疼痛、溃疡等症状，甚至出现严重缺血而导致截肢或危及生命，已经成为严重危害人类健康的疾病之一，其治疗的目的是减轻疼痛、愈合溃疡、保肢、改进患者生存质量和延长生存期。

表2 2组患者ABI比较Tab.2 Comparison of two groups of ABI ±s

表2 2组患者ABI比较Tab.2 Comparison of two groups of ABI ±s

组别治疗组对照组术前0.19±0.09 0.20±0.10术后3 d 0.93±0.29 0.91±0.22术后1个月0.92±0.21 0.81±0.11术后3个月0.90±0.12 0.70±0.23术后6个月0.89±0.23 0.67±0.25

表3 2组患者患肢数及术后血管通畅率比较Tab.3 Comparison of vascular unobstructed rate of the two groups 条（%）

表4 2组患者术后症状比较Tab.4 Comparison of postoperative symptoms between the two groups例

表5 2组患者术后截肢（趾）数比较Tab.5 Comparison of amputation rates of the two groups例

近年来，临床证据的不断增加，腔内治疗器材的发展以及技术的不断进步，都极大拓展了血管腔内治疗的应用，血管腔内治疗不仅病死率及并发症发生率均低于开放手术，而且在出现腔内治疗失败时还可进行开放手术治疗[8]。目前，国内外均提出并证实腔内成形技术可广泛用于动脉硬化闭塞的治疗[9]，且得益于药物洗脱球囊[10-12]、药物洗脱支架[13]等新设备的发明，配合内膜旋切、激光减容等新技术[14]，已降低了腔内治疗后再狭窄率，而腔内治疗也成为了膝下动脉病变的首选方案。即使在Angiosome理念下的膝下动脉开通使得患肢溃疡愈合率及生存质量增高，但仍有研究[15]表明即使在药物涂层支架的应用下，下肢动脉血管腔内成形术后的血管通畅率仍较低。

球囊扩张成形治疗操作便捷，总体技术成功率＞73%[10]，有学者[16]提出，对于短段狭窄或者闭塞的治疗，选用腔内球囊扩张成形+必要时支架植入，开通狭窄/闭塞病变技术成功率高达90%以上，本文中所有患者均采用了球囊扩张+必要时支架植入，总患肢数为102条，开通数为97条，技术成功率分别为94%（治疗组）及96%（对照组），与既往研究相似。而术后6个月治疗组及对照组通畅率分别为88%及73%，总体为80%，也与既往文献报道相似[17]。

近年来，国内对于中医药联合腔内治疗冠状动脉粥样硬化性疾病的研究较多，岭南疡科流派代表性传承人广东省名中医蔡炳勤教授认为，虽然中医将ASO归属于“脱疽”，实则可细分其为“痰瘀”证，此类患者多为老年，合并高血压、高血脂等疾病，中医认为其基本病机为年老气虚血亏、血行不畅、痰瘀阻络所致。中医治疗讲究标本兼治为原则，故应以益气活血、化痰祛瘀、活血通络为原则进行综合治疗，通冠胶囊正是符合此治疗原则的药物。而针对联合外周动脉疾病的研究也日益增多。贺爽等[18]归纳总结发现，活血化瘀类中药广泛应用于外周动脉疾病的中成药中，如川芎、丹参的使用频率分别为30%和33%，而水蛭更是达到了37%，外周动脉疾病即“脱疽”病机虽然主要与血瘀相关，但气能行血，故配合适当的补气药能达到更好的疗效。通冠胶囊，主要成分为黄芪、丹参、水蛭、冰片，黄芪为常用补气药物，现代药理学研究发现，黄芪可抑制细胞凋亡，抑制炎症反应，逆转心肌重构，保护血管内皮，抑制钙离子超载等多通路多层次的作用[19]。丹参具有活血去瘀生新的作用，现代药理学研究证明，丹参具有抑制细胞凋亡，减少炎性细胞释放，促进能量生成等多方面的作用，并可用于再灌注损伤的治疗[20]。

本研究中，2组患者腔内成形术后ABI对比，术后1、3及6个月治疗组与对照组分别为：0.92对比0.81（P=0.03）、0.90对比0.70（P=0.01）、0.89对比0.67（P=0.006），差异均有统计学意义。球囊扩张术后血管易发生弹性回缩为影响通畅率的重要因素，本研究追踪随访术后通畅率，治疗组术后3个月为96%，对照组为87%，而术后6个月差异更为显著，治疗组为88%，对照组仅为73%（P＜0.05）。说明通冠胶囊对于动脉硬化性疾病的治疗具有一定疗效。与既往临床研究[21]所提出的，通冠胶囊能抑制血管腔内治疗术后患者血管性假性血友病因子及血小板GPM-14生成，并能明显增加抗凝血酶Ⅲ和组织型纤溶酶原激活物活性，降低纤溶酶原激活物抑制剂和纤维蛋白原含量相符。

本研究中治疗组中21例患者伴有静息痛，对照组中为20例，中医认为，气虚血瘀、不通则痛，活血化瘀中药对外周血管病变患者发挥的作用主要体现在改善血流动力学、抑制炎症反应、抑制组织异常增生、改善血管内皮细胞功能等，从而改善血液循环达到减轻患者疼痛等临床症状的作用。虽2组患者通过血管腔内成形改善下肢血运后静息痛均得以缓解，术后1个月2组患者均有1例出现静息痛，但随着时间推移，治疗组与对照组下肢静息痛比例也随之增加，术后6个月，治疗组仅出现2例患者复发下肢疼痛，而对照组为5例，经进一步调查，治疗组出现疼痛复发患者，其中一名为男性，既往多年吸烟史，术后并未严格戒烟。在保肢率方面，治疗组术后6个月共截肢（趾）2例，对照组3例，治疗组略优于对照组，但差异无统计学意义。

在一般随访方面，笔者发现，治疗组在术后6个月内均未出现心脑血管事件的合并症，而对照组出现3例心脑血管事件的合并症（2例冠心病发作、1例一过性脑缺血发作），说明口服通冠胶囊不仅可作用在下肢动脉硬化闭塞症患者的下肢动脉血管，同时可作用在冠状动脉、脑血管等方面，起到益气活血化瘀的作用，有明显的整体治疗优势。

综合本文，血管腔内成形联合口服通冠胶囊较单纯的腔内治疗增效作用明显，能够提高总体有效率，降低再狭窄率，改善临床症状、提高生存质量。且ASO为全身性动脉硬化血管病变的下肢动脉表现，经常伴随冠状动脉和脑血管疾病等，口服通冠胶囊因多靶点、多途径、整体治疗的优势为患者取得更好获益，且无明显不良反应，值得临床推广应用。