马尔尼菲蓝状菌病预后模型的构建

李仕雄 许超宇 吕日英 陈茂伟

1广西贵港市人民医院感染性疾病科（广西贵港 537100）；2广西医科大学第一附属医院感染性疾病科（南宁 530021）

马尔尼菲蓝状菌（talaromyces marneffei，TM）旧称马尔尼菲青霉菌（penicillium marneffei，PM）。在东南亚国家中，TM是继结核杆菌和新型隐球菌之后导致获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者机会性感染的最主要致病菌[1]。马尔尼菲蓝状菌病（talaromycosis marneffei，TSM）临床表现缺乏特异性，复杂多样[2]，尤其是未感染HIV人群合并TM的患者更容易漏诊[3]。虽然目前有通过免疫色谱[4]、MALDI-TOF质谱[5]、蛋白质组学[6]等快速鉴定TM 的方法，但尚未能普及，临床医生往往难以做出早期诊断和早期治疗，病死率高。广西TSM高发于HIV/AIDS人群，而AIDS合并播散型TSM的病死率为12.2%～29.4%[7]，病死率高于大多数 HIV 相关并发症[8]。因此，对TSM患者的预后及时做出判断非常重要。本研究通过使用Logistic回归模型，探讨TSM患者预后的影响因素，并建立预后判断模型，为TSM患者判断预后及选择治疗方案提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象2012年1月至2017年12月住院明确诊断的121例TSM患者。纳入标准：经病原学证实明确诊断且临床资料完整患者；剔除标准：未经病原学证实或临床资料不完整患者。依据欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组（EORTC/MSG）共识组于2008年制定的《侵袭性真菌病的定义与诊断》[9]，将121例TSM患者分为好转组（84例）和恶化组（37例）。预后判断标准：好转：住院期间临床症状消失或缓解，实验室和（或）影像学指标改善或恢复正常；恶化：住院期间临床症状无缓解或死亡，实验室和（或）影像学指标无改善及放弃治疗自动出院患者。

1.2 资料收集在参考文献及临床经验的基础上，收集患者的年龄、性别、基础病、生化指标、用药方案、用药疗程、不同感染类型等29项可能与TSM预后有关的指标。所有血生化指标均为患者刚入院时第一次留取的样本为准。

1.3 统计学方法使用SPSS 24.0统计学软件进行分析。计数资料用例数和百分率表示，计量资料用均数±标准差表示，单因素及多因素分析均用非条件Logistic回归模型，P＜0.05表示差异有统计学意义。用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）确定最佳危险值。

1.4 指标的量化连续性变量采用实测值，分类变量具体赋值情况见表1。

表1 分类资料的赋值情况Tab.1 Assignment of classified data

2 结果

2.1 一般情况121例TSM患者中男性占比77.7%（94例），女性占比22.3%（27例）。年龄：18～40岁53例，41岁及以上68例，平均年龄（43.02±12.50）岁。各感染类型及预后情况见表2。

表2 121例TSM感染类型及预后情况表Tab.2 TSM infection type and prognosis of 121 cases例

2.2 TSM预后影响因素的单因素Logistic分析以TSM患者的年龄、性别、基础病、生化指标、用药方案、用药疗程、不同感染类型等29个指标为自变量，以预后为因变量，依次纳入Logistic回归模型进行单因素分析，得到7个自变量为：年龄、舒张压、lnPLT、MONO、UREA、用药疗程、血流感染（P＜0.05），见表3。

表3 TSM预后影响因素单因素Logistic分析Tab.3 Prognostic factors of TSM univariate Logistic analysis

2.3 TSM预后影响因素的多因素Logistic分析使用前进法（forward stepwise）对Logistic单因素分析中7个自变量进行Logistic多因素回归分析，结果显示：年龄、lnPLT、UREA、用药疗程和血流感染是TSM预后的独立危险因素（P＜0.05），见表4。Hosmer and Lemeshow Test拟合优度检验提示（χ2=93.174，P=0.933）该模型拟合优度较高。

表4 TSM预后影响因素多因素Logistic分析Tab.4 prognostic factors of TSM multivariate Logistic analysis

2.4 建立预后模型利用Logistic常数项及回归系数建立TSM患者预后判断模型，其恶化概率P为其中 y=-（9.173+1.938×Age-1.164×ln-PLT+0.368×UREA-2.675×Medication+3.310×Blood infection），取值方法为：年龄（Age）：18～ 40岁取值为0；41岁及以上则取值为1。用药疗程（medication）：＜14 d取值为0；≥14 d取值为1。血流感染（blood infection）：阳性取值为1；阴性取值为0。UREA、lnPLT取值为实测值。

2.5 利用ROC曲线寻找最佳危险值根据所建立的预后判断模型分别计算本研究中每例病例的恶化概率并绘制ROC曲线（图1）。预后模型ROC曲线下面积为 0.812（95%CI：0.791～0.890），提示该模型拟合情况良好。经ROC曲线计算约登指数为0.761，对应的截断值（cut-off值）为21.20%为最佳危险值，其对应的灵敏度和特异度分别为89.5%、86.6%。

图1 TSM患者预后模型的ROC曲线Fig.1 ROC curve of prognosis model for TSM patients

2.6 评价预后模型的预测能力选择2012年10月至2017年12月住院的56例经病原学明确诊断的TSM患者作为该模型的验证样本，对其预后情况进行预测。分别计算这56例患者的恶化概率并对其预后情况进行预测，P≥21.20%时预测为恶化，P＜21.20%时预测为好转，经与实际预后情况进行比较后，得出结果：本研究所建立的预后模型预测的准确率为91.07%，敏感性为88.24%，特异性为92.31%（AUC=0.943，95%CI：0.865 ～ 1.000，P＜0.001），模型拟合能力理想。预测结果和实际预后情况见表5。

表5 56例验证样本预测结果与实际预后情况Tab.5 Prediction results and actual prognosis of 56 verified samples 例

3 讨论

TSM缺乏特异性临床表现，且复杂多变，患者若未得到及时、有效治疗，其病死率较高。

本组多因素回归分析的研究结果发现5个独立危险因素中，年龄＞40岁患者恶化/死亡风险升高，是年龄≤40岁的患者的6.945倍，其95%CI为1.917～25.157，与多数国内报道的年龄与TSM患者预后无明显相关性不一致[10]，可能与本研究中恶化组年龄＞40岁的患者占比较高有关（67.6%）。但本研究与陈兴[11]对187例艾滋病合并马尔尼菲青霉病患者的研究结果中的年龄分布趋势相近，TSM在中老年患者的发病率比青年人高，与本研究结果一致。成年后，随着年龄增加，人体生理机能不断降低，免疫功能下降，抗疾病风险能力不断减弱，导致疾病的预后风险增加是有可能的，这也从某种程度上说明年龄大者更易罹患TM感染。

多因素Logistic回归分析结果表明，血小板下降为TSM患者预后不良的独立危险因素，而升高则是其保护性因素，与吴念宁等[12]研究AIDS合并TSM患者预后因素分析的结果一致。严重感染可导致血管内皮破坏，血液中血小板聚集，形成微小血栓，严重者出现DIC，血液中血小板被消耗而计数降低。同时，内毒素血症及免疫复合物等可导致骨髓造血功能抑制，血小板生成减少。故血小板降低的水平在一定程度上也反映了感染的严重程度，从而成为TSM患者死亡的重要危险因素。

对于几乎所有真菌（包括TSM）感染患者，早期、足量抗真菌治疗有助于改善预后是不争事实。本研究显示用药疗程＞14 d是预后良好的影响因素，而与抗真菌治疗方案的选择无关。而抗真菌治疗＜14 d患者预后不良风险增加，说明抗真菌治疗时间越短，患者恶化率越高。因此，及时抗真菌治疗并且坚持足够疗程，能够有效降低患者恶化率，当患者出现脐窝样皮疹等较明显的TSM表现时，应当及时抗真菌治疗，不必等待病原学结果，以免错过最佳治疗时机[13]。综上所述，TSM患者需及时、足量、足疗程抗真菌治疗。

本研究显示血尿素升高为预后的危险因素，与李芳等[14]研究结果一致。感染能够通过影响血流动力学造成急性肾损伤，影响了肾小球的结构和功能。当肾小球损伤后，血尿素升高，尿素升高越明显，提示感染愈重，预后越差。TSM患者在出现UREA升高时，需及时用药保护肾功能以免出现肾功能进一步恶化增加死亡风险。

KAWILA等[15]对泰国北部HIV感染和非HIV感染患者TM临床和实验室特征的回顾性研究提示感染HIV的患者，其血培养出TM的阳性率比未感染HIV的患者血培养出TM的阳性率要高，提示血液培养结果与TSM患者的病情预后是有相关性的。血和（或）骨髓TM培养和（或）涂片阳性提示播散性TSM，往往意味着感染更广泛而严重，容易出现全身性炎症反应综合征及脓毒血症。血培养是早期确诊TSM的最有效方法，本组研究结果提示，所有TSM患者中，血流感染恶化率最高，为41.2%（35/87），明显高于肺部感染（21.4%）、皮肤感染（0%）及其他感染（20.0%）的恶化率，提示血流感染的TSM患者预后更差。

综上所述，临床上对于TSM患者的治疗，首先需要注意的就是坚持对原发病如艾滋病的高效抗逆转录病毒治疗以及针对TM的抗真菌治疗，同时监测肝肾功能、血象情况，预防其他继发感染等。本研究多因素Logistic回归分析表明，年龄、lnPLT、UREA、用药疗程、血流感染是影响TSM预后的独立危险因素。对于TSM，早期诊断、原发病治疗和抗真菌药物的有效应用是降低死亡率和缓解患者痛苦的有效途径。

本研究在多因素Logistic回归分析的基础上根据TSM患者预后独立危险因素初步建立了预后判断模型。通过评估后发现所建立的模型是一个较好的TSM预后判断模型，能较为准确地预测TSM患者的短期预后。本模型可通过计算TSM患者的预后指数，依据最佳危险值初步判断其预后情况，简单易用，对临床医生选择合理的治疗方案和制定科学的计划提供依据。