重组人血管内皮抑素联合奈达铂治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的临床疗效分析

程少先, 谭诗云, 徐文礼

(湖北省京山市人民医院 胸外科, 湖北 京山, 431800)

恶性胸腔积液是非小细胞肺癌(NSCLC)患者临床中常见的并发症之一，以往对于NSCLC合并恶性胸腔积液的治疗效果均不甚理想。恶性胸腔积液会导致患者病情迅速恶化，缩短患者的生存期，需尽快进行控制。单纯的胸腔闭式引流虽然能够暂时缓解症状，但频繁引流积液会造成患者蛋白质、电解质等营养物质的流失，且引流后复发率也较高[1]。恶性胸腔积液患者血管内皮生长因子显著升高所致的微血管通透性增强、新生血管形成加速是造成胸腔积液显著增加的主要因素。重组人血管内皮抑素不仅可以诱导血管内皮细胞凋亡，破坏肿瘤血管结构，还可以促进细胞周期阻滞，抑制肿瘤生长，已被广泛应用于NSCLC的治疗[2]。本研究分析重组人血管内皮抑素联合奈达铂治疗NSCLC合并恶性胸腔积液的可行性和临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2016年11月—2018年11月92例确诊为NSCLC合并恶性胸腔积液的患者作为研究对象。诊断标准: ① 病理组织学或活检检查确诊为NSCLC, 彩超或胸部数字化摄影(DR)提示胸腔积液。② 胸腔积液涂片或行细胞病理学检查找到异型细胞。③ 未发现根治性手术指征且生存期预计在3个月以上。排除标准: ① 合并有心功能异常或肝肾功能障碍的患者。② 合并有免疫性疾病、凝血功能障碍疾病及全身感染性疾病的患者。③ 有化疗禁忌证的患者。④ 存在严重肺部疾病病史或者有既往放疗史的患者。⑤ 纳入研究前1个月有手术史或者外伤史的患者。⑥ 癌细胞已侵袭重要血管或发生中枢神经系统转移的患者。所有患者中男45例，女47例，中位年龄为56.43岁，所有患者收治前均经过3～6个以上疗程的全身化疗。

1.2 仪器与药品

奈达铂(江苏奥赛康药业股份有限公司生产; 国药准字H20064294; 规格: 10 mg/支); 重组人血管内皮抑制素注射液(YH-16; 山东烟台先声麦德津生物制药有限公司生产; 国药准字S20050088)。仪器采用Bio-rad 680 酶标仪(美国伯乐公司制造), AU5800全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司制造)。

1.3 治疗方法

将92例NSCLC合并恶性胸腔积液患者随机分为对照组与实验组，每组46例。2组患者均行胸腔积液引流，持续2～3 d间断性负压引流，尽量将胸腔积液排尽。经彩超检查证实患者胸腔积液较少时，对照组患者给予奈达铂40 mg/m2、地塞米松10 mg溶于0.9%氯化钠注射液40 mL中行胸腔内灌注，每周1次，连续灌注2～4周。实验组在对照组的基础上给予重组人血管内皮抑素7.5 mg/m2加入250～500 mL 0.9% 氯化钠注射液中静脉滴注, 1次/d, 2周为1个疗程，连续治疗2周后休息1周，再继续下一个周期的治疗，连续治疗4个周期后进行临床疗效评价。

1.4 观察指标

① 临床疗效: 依据实体瘤临床疗效评价标准(RECIST 1.1)进行评价。患者胸腔积液完全消失且持续4周以上可判定为完全缓解(CR); 患者胸腔积液最大深度降低30%及以上且持续4周以上可判定为部分缓解(PR); 患者胸腔积液最大深度降低小于30%或者增加小于20%可判定为稳定(SD); 患者胸腔积液最大深度增加幅度在20%及以上可判定为进展(PD)。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。② 胸腔积液控制率: 彩超检测显示无需再次进行穿刺则判定胸腔积液控制，根据胸腔积液控制患者的例数计算出患者治疗后胸腔积液的控制率。③ 生化指标水平: 抽取2组患者治疗前和治疗后的空腹静脉血。应用酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子(VEGF); 应用全自动生化仪检测神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平、血清癌胚抗原(CEA)水平、鳞状上皮细胞癌抗原(SCCAg)水平。

1.5 统计学方法

2 结 果

实验组的临床总有效率为 82.60%, 显著高于对照组的58.69% (P<0.05)。见表1。连续治疗4个周期后，实验组1例患者胸腔积液增多; 19例患者无明显变化，需要胸腔穿刺抽液; 26例胸腔积液减少，胸腔积液控制率56.62%。对照组4例胸腔积液增多; 25例患者无明显变化，需要胸腔穿刺抽液; 17例胸腔积液减少，胸腔积液控制率36.96%。2组患者胸腔积液控制率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前, 2组患者生化指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后, 2组患者生化指标均较治疗前显著改善(P<0.05), 实验组VEGF、NSE、CEA、SCCAg均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 2组临床疗效的比较[n(%)]

CR: 完全缓解; PR: 部分缓解; SD: 稳定; PD: 进展。与对照组比较, *P<0.05。

表2 2组患者生化指标比较

VEGF: 血管内皮生长因子; NSE: 神经元特异性烯醇化酶; CEA: 癌胚抗原;

SCCAg: 鳞状上皮细胞癌抗原。与治疗前比较，*P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

3 讨 论

NSCLC约占肺癌的70%以上，相关报道[3-4]指出，约15%的NSCLC患者在晚期会因癌细胞侵犯胸膜发生恶性胸腔积液，严重者会导致患者呼吸衰竭，甚至威胁患者的生命。控制胸腔积液有助于改善晚期NSCLC患者的生活质量，延长其生存期，但常规的胸腔穿刺引流难以将患者的胸腔积液彻底排净，容易复发[5]。对于NSCLC合并恶性胸腔积液的临床治疗首先应考虑抑制癌细胞的发展。

肺癌靶点治疗相对于手术治疗及放化疗治疗具有独特的优势，血管内皮抑素(恩度)是中国医药研发人员自主研发的世界上首个血管内皮抑素类抗癌药物。恩度具有光谱性的特点，能够特异性地作用于患者微血管的内皮细胞，抑制内皮细胞的迁徙，诱导内皮细胞的凋亡，通过阻断肿瘤新生血管的形成而抑制肿瘤的转移或增殖。刘黎等[6]研究证实了恩度联合化疗具有抑制血管内皮生长因子表达和抗血管生成的作用。徐继平等[7]研究指出，恩度联合顺铂灌注治疗NSCLC合并恶性胸腔积液有着较好的临床疗效，能够较为显著地改善患者的生活质量，同时患者的耐受性较好。郭宝玲等[8]研究指出, 60 mg恩度联合顺铂治疗NSCLC合并恶性胸腔积液起效较快，临床疗效提升较为理想，而且能够在不增加毒副作用的情况下帮助患者改善生活质量，延长生存期。徐杰等[9]发现应用恩度联合奈达铂胸腔灌注治疗NSCLC合并恶性胸腔积液的临床效果显著优于单纯应用奈达铂治疗，且治疗中的不良反应未有增加。陈凤等[10]研究中指出，重组人血管内皮抑制素和化疗药物联合应用安全性较高，但研究中出现了2例心悸，提示可能与重组人血管内皮抑制素的心脏毒性有关。涂建仁等[11]对于恩度控制胸腔积液的机制进行了研究，指出恩度作为一种较强的内源性抗血管生成因子，能够通过抑制胸膜新生血管的形成及对抗血管内皮生长因子减少胸腔出水，防止胸腔积液的产生; 恩度联合放化疗能够提高抗血管形成治疗的敏感性，抑制肿瘤细胞的迁徙和增殖，且恩度联合放化疗在治疗过程中具有不良反应较小、不产生耐药等优点。

邢镨元等[12]研究初步得到重组人血管内皮抑制素这种抗血管生存药物在鳞状细胞癌(SCC)治疗中安全有效的结论。陈洁等[13]研究结果显示，恩度联合顺铂治疗NSCLC恶性胸腔积液的不良反应和单独应用顺铂治疗大致相似，且恩度联合顺铂治疗的临床疗效显著优于单独应用顺铂治疗。Fan J等[14]研究发现，同时接受重组人血管内皮抑素和顺铂治疗可有效提高疗效，且不会增加NSCLC合并恶性胸腔积液患者的白细胞减少、胃肠道反应等不良反应。

虽然以顺铂为基础的化疗方案已经被确立为晚期NSCLC的标准化疗方案，但呕吐、恶心、耳肾毒性等主要不良反应在很大程度上限制了顺铂在临床中的应用。相对于顺铂，奈达铂为第2代铂类化疗药物，具有细胞毒性，奈达铂进入细胞之后，铂与其甘醇酸之间的键会断裂后与水结合，造成活性物质的形成，释放出多种离子型物质与肿瘤的DNA结合，进而抑制DNA的复制，产生抗癌活性[15]。奈达铂的抗癌机制和顺铂基本相同，但相对于顺铂，奈达铂的耳肾毒性和胃肠道毒性显著更低[16], 并且奈达铂具有较少水化且使用方便等优点。

综上所述，重组人血管内皮抑素联合奈达铂治疗NSCLC合并恶性胸腔积液疗效肯定，能提高患者生活质量，减轻患者痛苦，值得临床推广应用。