纤维蛋白单体和D-二聚体联合检测在老年髋部骨折患者术后深静脉血栓形成中的预测价值

张辉，庄万强，唐毅，雷海，田鹏，赖国超

深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)是在多种因素影响下血黏度上升和血管壁受损以致凝血系统异常激活从而形成的深静脉阻塞[1]，DVT为下肢骨折手术后的常见并发症，且致死率极高。目前DVT常用的筛查指标包括实验室诊断、DVT可能性综合评分和影像学诊断三大类。但由于DVT的临床症状缺乏特异性，容易造成误诊和漏诊，因此寻找可有效预测DVT形成的指标具有重要的临床意义。D-二聚体(D-Dimer,D-D)是检测DVT的常用实验室指标，具有较好的灵敏度，但D-D仅可反映血凝块的降解水平，难以及时反映血液凝集状况[2]。而纤维蛋白单体(fibrin monomer， FM)作为纤溶前标志物，可能对血管内凝血和血栓形成具有一定预测价值。本研究重点探讨术后D-D和FM联合检测在预测DVT形成中的价值，为临床诊断提供参考依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年1月—2017年12月四川省简阳市人民医院骨二科诊治的老年髋部骨折患者170例作为观察组，纳入标准：(1)临床资料采集完整且接受随访追踪；(2)手术前后未行血栓预防治疗。排除标准：(1)除DVT外患有其他凝血异常疾病者；(2)近期有大出血史；(3)近期服用过抗凝或影响纤溶功能药物者；(4)并发严重心、肝、肾等重要脏器疾病者。将观察组根据术后超声检查是否并发DVT分为血栓亚组和非血栓亚组。血栓亚组32例，男18例，女14例，年龄63～86(73.50±19.33)岁；非血栓亚组138例，男70例，女68例，年龄60～87(72.50±16.17)岁。另选择同期在医院健康体检者150例作为健康对照组，男78例，女72例，年龄60～85(62.34±17.66)岁。3组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有受试者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标与方法

1.2.1 血浆D-D和FM检测：观察组患者于术前1 d及术后3 d、7 d、14 d，健康对照组于体检时，采集空腹静脉血并置于0.109 mol/L枸橼酸钠真空抗凝采血管内，血标本和抗凝液体积比例为9∶1，采用3 000 r/min离心5 min，即刻分离血浆并于-20℃保存，在2 h内采用胶乳免疫比浊法进行D-D和FM检测，严格按照说明书操作。D-D检测试剂盒、校准品及质控品均为日本积水医疗株式会社提供，FM检测试剂、检测仪和缓冲液均为法国Diagnostica Stago公司提供。

1.2.2 彩色多普勒超声检查：所有患者均于术前1 d及术后3 d、7 d、14 d行EPIQ-7C彩色多普勒超声诊断仪(荷兰Philips公司)检查，随访至术后60 d，判断是否出现DVT。彩色多普勒超声下深静脉血栓的判断标准：(1)静脉管径显著增粗；(2)血管腔内无回声或低回声；(3)多普勒信号异常，按压远心端肢体时近心端血流加速减弱，远心端血流信号呈连续性。血流期相性消失，对Valsalva运动反应减弱或完全消失；(4)可压缩性消失；(5)形成侧支循环。

1.3 ROC曲线分析 采用受试者D-D和FM指标绘制ROC曲线图，计算D-D和FM工作特性曲线下面积(area under the curve，AUC)，评估其对DVT的联合预测价值。并评价据此得出的特异度、敏感度和约登指数，其指标数值越大，表明预测价值越高。

2 结 果

2.1 健康对照组及血栓亚组、非血栓亚组D-D和FM水平比较 血栓亚组D-D水平于术前1 d、术后各时点均高于健康对照组和非血栓亚组，FM水平于术后各时点均高于健康对照组和非血栓亚组，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.2 FM和D-D水平预测DVT的ROC曲线分析 D-D诊断DVT的截值为9.55 mg/L，FM诊断DVT的截值为20.54 mg/L。D-D联合FM预测DVT的AUC、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、约登指数均高于单项FM预测；而AUC、特异度、阳性预测值、约登指数均高于单项D-D预测，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2和图1。

表1 健康对照组及血栓亚组、非血栓亚组D-D和FM水平比较

注：与本亚组术前1 d比较，aP<0.05；与健康对照组比较，bP<0.05

图1 FM、D-D及两者联合预测DVT的ROC曲线分析

2.3 血栓亚组D-D和FM水平改变与超声异常时期比较 血栓亚组32例患者的FM和D-D水平检测显示，FM水平超过截值主要出现在术后3 d、7 d和14 d,而D-D水平超过截值在术前1 d开始出现，并持续保持高水平。影像学异常多发生在术后7 d和术后14 d，前期较少，见表3。

3 讨 论

深静脉血栓是髋部骨折术后的常见并发症，属于下肢静脉回流障碍性疾病。由于髋部骨折手术患者常伴有血管损伤，引发血管内皮细胞过度释放纤溶激活因子和凝血因子[3]，使血液处在高凝状态，并且患者术后活动困难，血流缓慢，容易形成DVT。DVT缺乏特异性的临床症状，因此需要辅以实验室检查、影像学检查等手段进行确诊。

本研究结果显示，血栓亚组和非血栓亚组术前1 d D-D水平升高，与健康对照组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，FM水平在术前与健康对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。但根据D-D和FM检测原理，当血管内皮细胞释放大量凝血因子后，纤维蛋白原首先形成FM，进而聚合成纤维蛋白多聚物，再在活化的X因子和相关酶作用下由纤溶酶降解为D-D及其他产物[4-5]。因此，在DVT的形成过程中FM先于D-D出现。本次研究结果显示，术前1 d开始有34.38%的DVT患者D-D异常升高超过截值，而FM水平升高多集中在术后3 d和术后7 d，本研究和血栓形成原理不符的可能原因是D-D水平升高不仅来源于血栓形成和发展，卧床、外伤及其他非病理性因素(遗传、性别等)都可能造成血管损伤[6]，而老年患者血管弹性降低、血管硬化[7]，更易造成血管损伤使D-D水平显著升高。郭雪梅等[8]研究显示60岁以下骨科手术患者D-D截值为3.64 mg/L，与本研究的9.55 mg/L相差较大，说明年龄可能是影响骨科手术患者D-D水平的重要因素，因此，D-D检测在预测老年患者DVT中的价值可能较年轻患者更低。而FM升高多集中于术后3 d和术后7 d，提示FM受其他因素干扰的可能性更小，但有关FM临界值的相关文献较少，有待进一步研究论证。

FM在DVT中的预测价值研究较少，而D-D是目前临床上检测DVT的常规实验室指标，国内外研究也较多，D-D作为纤溶标志物，其异常增高能够反映纤溶系统的激活和亢进程度，其检测的较高敏感度和阴性预测值得到了大量研究支持[9-10]，与本次研究结论基本相符，本次研究中D-D预测DVT的敏感度和阴性预测值较高，分别为91.60%和86.90%，但值得注意的是，D-D预测DVT的特异度和阳性预测值较低，分别为41.50%和62.10%。可能的原因是D-D升高提示血液高凝状态，但凝血功能异常、栓塞性疾病、外伤、手术、恶性肿瘤等因素均可能造成D-D水平升高[11-12]，因此D-D用以排除DVT价值较高，但预测和诊断DVT较容易引起误诊。本次研究中FM检测预测DVT相较于D-D检测，敏感度和阴性预测值略低，但特异度和阳性预测值显著增加，与黄帅豪等[13]、Bester等[14]研究相似。因此D-D联合FM检测可以弥补单独检测的局限性，在一定程度上提高检测的敏感度(90.80%)和特异度(76.00%)，对DVT的早期诊断具有较高价值。

表2 FM、D-D及两者联合预测静脉血栓的敏感度和特异度比较

注：与FM联合D-D检测比较，aP<0.05；与D-D单独检测比较，bP<0.05

表3 血栓亚组各时点FM、 D-D检测阳性和影像学异常结果 [例(%)]

本研究显示，彩色多普勒超声影像学改变多发生于术后7 d，而FM水平和D-D水平升高均早于影像学改变，能够在血栓形成和发展早期进行提示，因此对于DVT早期诊断、早期治疗具有重要意义。不仅如此，影像学检查花费较高[15]，可能会造成患者的经济负担，因此在DVT诊断中，D-D联合FM检测相较于影像学诊断，具有较高的早期预测和诊断价值。

利益冲突：无

作者贡献声明

张辉：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；庄万强：提出研究思路，分析实验数据；唐毅：实施研究过程，论文审核；雷海：进行统计学分析；田鹏：课题设计；赖国超：资料搜集