冠状动脉内应用比伐卢定对急性非ST段抬高型心肌梗死高危患者早期PCI术预后的影响

陈要起，穆金兴，陈洪波，李雪霞，李延鑫，曹亚冰，齐丽平，朱凌凌，刘爱民

2017年中国心血管疾病报告中指出，我国急性心肌梗死的发病率近些年来呈逐渐上升趋势，并逐渐年轻化，心血管死亡率目前仍占据我国居民总死亡率的首位[1]。急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)作为急性心肌梗死的一种，具有发病突然、致死率高、预后较差等特点，其中GRACE评分为高危的NSTEMI患者可伴有难治性心绞痛、心源性休克、急性心力衰竭、心脏骤停等，严重时可危及生命，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)可以直接开通罪犯血管，已成为治疗AMI的主要手段，明显改善了患者预后[2]。然而部分患者PCI术中因前向血流受限出现慢血流或无复流可导致微循环障碍、急性支架内血栓形成、心力衰竭、心绞痛、心肌梗死甚至猝死，严重影响患者PCI 术后近期及远期预后[3]。抗凝治疗在PCI术中占据非常重要地位，新型抗凝药物比伐卢定是一种直接凝血酶抑制剂，目前在临床中应用逐渐增多，对比于传统抗凝药物普通肝素具有出血风险低、抗凝全面等优点，是目前进一步改善PCI患者预后的药物之一，目前关于比伐卢定的治疗效果国内外的临床研究更多的关注于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者，缺乏NSTEMI患者的相关研究，本文旨在观察冠状动脉内应用比伐卢定对NSTEMI患者PCI术后的影响，为比伐卢定的应用提供更多的思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月—2018年5月邢台市第三医院心内科诊治NSTEMI且经GRACE评分为高危患者115例为研究对象，采用随机数表法分为对照组58例和观察组57例。对照组：男34例，女24例，年龄34～75(63.5±10.3)岁，BMI(26.0±4.7)kg/m2；合并症：糖尿病32例，高血压27例，高血脂27例；既往史：吸烟24例，陈旧性心肌梗死11例，PCI 14例，CABG病2例；罪犯血管：左前降支36例，右冠状动脉15例，左回旋支7例；病变支数：单支11例，双支24例，三支23例；植入支架数目：1枚37例，2枚16例，≥3枚5例；术前血小板(230.8±75.5)×109/L，术前活化凝血时间(ACT)(101.95±22.84)s；发病至球囊扩张时间间隔(13.6±5.5)h。观察组：男31例，女26例，年龄37～75(63.6±11.5)岁，BMI(24.8±5.2)kg/m2；合并症：糖尿病29例，高血压30例，高血脂22例；既往史：吸烟27例，陈旧性心肌梗死13例，PCI 15例，CABG 1例；罪犯血管：左前降支35例，右冠状动脉14例，左回旋支8例；病变支数：单支12例，双支20例，三支25例；植入支架数目：1枚39例，2枚14例，≥3枚4例；术前血小板(222.6±70.2)×109/L；ACT(100.70±25.48)s；发病至球囊扩张时间间隔(14.3±6.3)h。2组患者在性别、年龄、冠心病危险因素、罪犯血管、植入支架数量、发病至球囊扩张时间间隔等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案得到医院医学伦理委员会批准以及患者本人和家属同意，所有患者入组前均已签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 全部患者诊断与早期PCI治疗均符合非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)[4]。 (1)入选标准：发病24 h以内、GRACE评分为高危、24 h内行早期PCI治疗的NSTEMI患者。(2)排除标准：对比伐卢定过敏者、术前4 h内已用普通肝素或12 h内应用了低分子肝素或华法林、严重肝肾功能障碍、凝血功能障碍或出血风险大、合并肿瘤。

1.3 治疗方法 2组患者术前5 min给予比伐卢定(深圳信立泰药业股份有限公司生产)0.75 mg/kg静脉注射，并按1.75 mg·kg-1· h-1静脉泵入，5 min后测ACT>300 s开始PCI术，术中持续静脉滴注1.75 mg·kg-1·h-1至手术完毕，后以0.25 mg·kg-1·h-1持续静脉滴注4 h。对照组患者未给予冠状动脉内推注比伐卢定，观察组患者术中在指引导管到达冠状动脉开口后经指引导管冠状动脉内推注50%剂量的静脉负荷剂量的比伐卢定(即冠状动脉内推注比伐卢定剂量为0.75 mg/kg×50%)，此后按照PCI常规正常操作，所有PCI术由同一介入小组完成。患者术前、术后均依据2016年非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南给予相应药物治疗。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 校正的心肌梗死溶栓(TIMI)血流计帧(CTFC)计算[5]：TIMI帧数均以30帧/s校正。第一帧定义为造影剂完全或近乎完全充盈冠状动脉起始部并接触到血管壁的两侧，能见到造影剂开始前向运动；最末帧定义为造影剂进入到远端分支血管并使特定的解剖标志显影；左前降支(LAD)标志为远端心尖处分叉；左回旋支(LCX)标志为最远端钝缘支分叉；右冠状动脉(RCA)标志为第1后降支发出后左心室后侧支的第1个分支。 LAD 血管较长，将其所得帧数除以1.7得出校正的TIMI帧数。结果判读由2名心血管介入医师独立完成。

1.4.2 QRS波时限计算：于术前、术后90 d采用日本光电工业株式会社多道ECG-1350C型心电图机行心电图检查，并检测QRS波时限；QRS波时限计算由2名专业人员独立完成。

1.4.3 NT-proBNP、ACT检测：于术前、术后7 d、术后 90 d时经肘静脉采血5 ml，离心留取血清待测,采用胶体金免疫层析法,检测NT-proBNP，试剂盒由北京乐普医疗科技有限责任公司提供。于术前及术后即刻,术后0.5、1、2、4 h测定ACT值，仪器为北京科仪诚科技开发中心制造的100B-ACT检测仪。

1.4.4 心脏彩色超声检查：术前、术后180 d行心脏彩色超声检查，记录左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔厚度(IVSd)，所有检查由同一超声科医师完成。

1.4.5 不良事件：出血、再发心肌梗死、心源性死亡、心绞痛、心力衰竭、恶性心律失常(室速、室颤)或心包积液等，其中关于出血不良事件按2011年出血学术研究会(bleeding academic research consortium,BARC)定义的出血事件进行界定分型。

2 结 果

2.1 2组CTFC比较 术前2组患者罪犯血管CTFC比较差异无统计学意义(P>0.05)，但术后2组患者罪犯血管CTFC均较术前明显下降(P<0.01)，且观察组CTFC较对照组下降更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)， 见表1。

表1 2组患者CTFC帧数比较帧)

2.2 2组心电图QRS波时限比较 术前2组间QRS波时限比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而术后90 d，2组间QRS波时限比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组、对照组组内前后比较差异具有统计学意义(P<0.05、0.01)，见表2。

表2 2组患者QRS波时限比较

2.3 2组NT-proBNP浓度比较 术前、术后7 d，2组患者NT-proBNP浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但在术后90 d时2组均降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 2组ACT监测值比较 术后即刻、0.5、1、2、4 h时ACT监测值2组组内、组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.5 2组LVEF、LVEDD、IVSd比较 2组患者术前LVEF、LVEDD、IVSd比较差异均无统计学意义(P>0.05)；术后180 d，2组LVEF与术前比较差异有统计学意义(P<0.05)，2组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)；术后180 d，观察组LVEDD与术前比较差异有统计学意义(P<0.05)，对照组内比较差异有统计学意义(P<0.05)，2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)； 术后180 d，2组IVSd组内比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表3 2组患者NT-proBNP浓度比较

2.6 不良事件发生率比较 对照组90 d后心绞痛、再发心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常、心源性死亡、总心血管不良事件发生率为44.8%(26/58)，高于观察组的26.3%(15/57)(χ2=4.294，P=0.045)；观察组BARC 1级轻微出血5例(8.8%)，对照组4例(6.9%)，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.001,P=4.394)。

3 讨 论

急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)主要是由于冠状动脉狭窄基础上不稳定斑块破裂或糜烂、凝血机制激活，引发冠状动脉急性血栓形成、微血管栓塞，进而引起心肌缺血、坏死。因此重建冠状动脉血供、改善血流灌注成为心肌梗死救治的首要任务，高危NSTEMI早期PCI作为开通缺血相关血管、挽救缺血心肌的治疗措施被作为Ⅰ类、A级水平的推荐，目前随着PCI技术的普及，越来越多的NSTEMI患者能够得到早期PCI治疗，这极大地改善NSTEMI患者的预后，但仍有较多患者因慢血流、心功能不全、术后支架内血栓、出血等一系列不良事件限制了其在PCI术后获益[4]。如何进一步改善心肌梗死患者PCI术后的预后成为了心血管领域的热点问题，急性期抗凝治疗可通过抑制凝血酶的生成和/或活化，改善机体高凝状态、减少血栓相关事件，降低术中慢血流发生率，进一步改善预后，因此抗凝也越来越受到重视，其中PCI术中的抗凝治疗极为关键[6]。研究表明，比伐卢定是由20个氨基酸组成的短肽链结构，具有起效快、快速抗凝(血栓事件少)，半衰期短、快速失效(出血事件少)的优点，同时通过抑制凝血酶与底物的结合发挥抗凝作用，不仅可灭活纤维蛋白结合的凝血酶还可灭活游离的凝血酶，具有抗凝全面、直接、特异性等优点，并且认为比伐卢定抗凝效果与替罗非班联合肝素效果相当，同时出血风险更低[7-8]，这使得比伐卢定在临床中应用逐渐增多。有研究表示冠状动脉内应用比伐卢定可明显提高急性心肌梗死患者术后血流灌注[9-10]。比伐卢定可通过剂量和浓度依赖方式延长ACT等，进而发挥抗凝作用[11]。同样，本研究中证实观察组患者冠状动脉内应用比伐卢定较对照组可明显提升靶血管术后CTFC，进而改善患者血流灌注，这与Lupi等[10]的研究结果一致，考虑与靶血管内比伐卢定瞬时药物浓度增高有关。研究证实，慢血流不仅影响患者PCI术后的预后情况，还是心脏主要不良事件的独立危险因素，与心肌梗死后恶性心律失常、心力衰竭、心室重构等相关[12]。本研究发现，观察组术后CTFC明显高于对照组，术后180 d时2组LVEF均较术前明显升高，但观察组明显高于对照组，考虑与观察组冠状动脉内比伐卢定局部浓度高使冠状动脉大血管及微循环内快速恢复灌注，减少梗死、顿抑以及冬眠心肌面积，进而改善心室重构相关，表现为观察组患者LVEF较对照组升高、NT-proBNP浓度下降以及LVEDD、IVSd扩大得到抑制，再次证实了减少术后慢血流可改善心室重构。2组患者术后180 d LVEDD、IVSd较术前比较均有下降，观察组下降更明显，2组间比较差异有统计学意义，结合观察组90 d不良事件发生率明显低于对照组，证实本研究所采用方法确实可改善心肌梗死后心室重构，进一步改善冠状动脉血液灌注后可减轻心肌损伤面积、改善患者预后。影响冠状动脉术后血流的机制是多因素相互作用，包括远端微血管栓塞、内皮细胞损伤、血小板激活等，相对比发生慢血流、无复流后的积极处理措施，研究如何预防慢血流、无复流的发生尤为重要，通过强化抗凝等药物治疗可减少无复流或慢血流事件发生率，改善患者临床预后[12]。本研究发现在2组患者术中、术后ACT监测值差异无统计学意义的情况下，观察组CTFC明显升高，推测冠状动脉内注射比伐卢定可通过提高靶血管内局部药物浓度，快速抑制凝血酶，抑制血小板活化进而减少慢血流、无复流的发生，对患者全身凝血机制无明显影响，这也可以解释2组间患者出血事件无明显差异的原因。另外，2组患者术后出血事件以及术中、术后ACT监测值差异无统计学意义也证实了冠状动脉内注射比伐卢定在增加患者获益的前提下不会额外增加患者出血风险。这与梁振洋等[13]研究结果不一致，推测原因可能为两者研究心肌梗死类型不同，急性ST段抬高型心肌梗死患者冠状动脉内血栓为红色血栓，以纤维蛋白原、红细胞为主，溶解纤维蛋白的溶栓药物治疗有效，而急性非ST段抬高型心肌梗死患者冠状动脉内血栓为白色血栓，以血小板为主，因此局部高浓度的抗凝治疗对此类患者更有效。

表4 2组患者不同时间ACT监测值比较

表5 2组患者的LVEF、LVEDD、IVSd比较

心肌梗死发生后多种因素作用下可诱发心肌细胞膜稳定性破坏，导致心肌细胞传导速度下降、心肌除极延迟，心电图表现为QRS波时限延长，进而影响心功能及患者预后[14]，因此QRS波时限延长提示心肌功能紊乱。同时，心肌梗死后由于心肌细胞坏死、心肌顿抑、心肌冬眠等，导致心室重构的发生，主要表现为心室扩张、心肌肥厚，长期的结果是发生心力衰竭，心电图表现为QRS波时限延长[15]。本研究中2组患者术前、术后QRS波时限统计学意义的差异同样证实了心肌梗死后心室重构的发生、发作。研究表明，心肌梗死患者QRS波时限延长提示患者左心室射血功能下降，患者预后较差[16]。本研究发现观察组患者术后6个月时QRS波时限较对照组明显缩短，LVEDD、IVSd明显减小，这提示患者心室重构得到一定程度的改善，同时观察组术后6个月时左室射血分数较对照组高，结合观察组患者术后CTFC明显高于对照组，考虑原因与冠状动脉内比伐卢定局部浓度升高，使冠状动脉内血栓快速溶解、血小板聚集抑制、微循环栓塞得以避免，心肌水平的有效灌注增加、心功能得到恢复相关，这也与Lupi等[17]研究结果一致。另外，术后90 d的随访证实观察组患者心血管不良事件发生率明显低于对照组，进一步证明冠状动脉内应用比伐卢定可通过局部高浓度药物进一步改善冠状动脉血流灌注，进而改善患者临床预后。

综上所述，冠状动脉内注射比伐卢定可进一步改善NSTEMI高危患者早期PCI术后靶血管血流灌注、提升患者心功能，进而改善患者临床预后。同时，本研究存在样本量小、观察期限相对较短等不足，尚且需要组织大规模、多中心的随机对照试验进一步证实。而对于冠状动脉内注射更大剂量的比伐卢定是否会获益更多，以及对于出血高危患者冠状动脉内应用负荷剂量比伐卢定获益、风险情况等同样值得进一步研究。

利益冲突：无

作者贡献声明

陈要起、穆金兴：提出研究思路，设计研究方案，论文修改，论文撰写；陈洪波、李雪霞、李延鑫、曹亚冰：实施研究过程，资料搜集整理，分析试验数据，统计学分析；齐丽平、朱凌凌、刘爱民：提出研究思路，设计研究方案，论文审核