具有非典型影像改变的肺泡蛋白沉积症3例报道并文献复习

赵婷婷,蔡后荣,李燕,李慧,孙琦,张英为

肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)是一种罕见的肺部疾病，在1958年被Rosen及其同事首次报道，其患病率大约4/100万[1]。胸部CT表现为“铺路石征”或“地图样”分布，结合支气管镜肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)呈现特征性的过碘酸雪夫(periodic acid schiff,PAS)染色阳性物质沉积即可确立诊断[2]。但当胸部CT表现不典型，BALF呈PAS阴性反应时，易出现误诊。现报道3例胸部CT表现不典型的PAP，并结合文献进行复习，提高临床医师对非典型PAP的认识。

1 临床资料

例1.男，53岁。因“体检发现肺间质改变5月”于2008年9月1日入院。患者5个月前体检时全胸片示肺间质改变。因无不适，未进一步诊治。1个月前复查胸片较前未见吸收，查胸部CT示双肺纵隔旁及胸膜下少许磨玻璃影及网状影(图1A、1B)而入院。从事铸造工作10年。入院查体：T 36.0℃，P 72次/min，R 20次/min，BP 110/64 mmHg。双肺未闻及干湿性啰音，心腹查体未见异常，双下肢无水肿。初步诊断：职业相关性间质性肺炎？入院后完善检查，血气分析(未吸氧)：pH 7.424，PaO279 mmHg，PaCO238.4 mmHg；血常规、生化、免疫均正常，自身抗体、血抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均阴性；肺功能示轻度混合性通气功能障碍。为进一步明确诊断，9月4日行胸腔镜下肺活检。术后病理提示：多数肺泡内见大量粉染蛋白样物质充盈，颗粒状；特殊染色：PAS(+)，PAS-D(+)，AB(-)，GMS(-)(图2A见封3)。明确诊断为肺泡蛋白沉积症。综合患者临床表现、血气分析及肺功能等，未予特殊处理，医嘱出院。门诊随访5年，病情稳定。后失访。

例2.男，37岁。因“反复咳嗽、咯痰1年余”于2014年11月12日入院。患者1年前开始出现咳嗽、咯痰，痰色白质稠，伴活动后气喘，无发热，抗感染治疗疗效不佳。2013年11月外院查胸部CT示两肺斑片影，密度不均。PET/CT示两肺多发片絮状及结节状高密度影，部分结节代谢增高。行电子支气管镜检查未见异常，临床考虑肺结核，予利福喷丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等试验性抗结核治疗。治疗约9个月后症状未缓解，后至我院门诊复查胸部CT示：病灶较前无明显吸收(图1C、1D)。故入住院。个人史及家族史无特殊。入院查体：T 37.1℃，R 20次/min，P 66次/min，BP 129/73 mmHg。口唇无紫绀，两下肺可闻及捻发音，心腹查体未见异常，双下肢无水肿。初步诊断：间质性肺炎。

入院后完善检查，血常规、生化、血气分析、肺癌四项、免疫常规均正常；自身抗体、ANCA、痰涂片找抗酸杆菌均阴性；T细胞γ干扰素检查阳性。肺功能检查示中度混合性通气功能减退，弥散功能基本正常。为进一步明确诊断，2014年11月17日行胸腔镜下肺活检。术后病理示：送检肺组织见部分区域肺泡腔、远端气道内大量均质、嗜伊红样物质沉积，部分区域肺泡隔炎性增宽，组织学符合肺泡蛋白沉积症(图2B见封3)。予雾化吸入重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子治疗(75 μg，每天2次，隔周应用)。后失访。

例3.女，48岁。因“反复咳嗽、气喘1年余，加重伴发热8 d”于2016年3月25日入院。患者1年前无明显诱因出现咳嗽，咯少许白黏痰，伴活动后气喘。2015年5月于当地医院查胸部CT示左下肺实变，两肺间质性炎性反应。行支气管镜检未见异常。1年来症状迁延，时轻时重。8 d前受凉后症状加重伴发热，体温最高38.6℃，当地医院治疗效果不佳，遂来我院。既往有甲状腺功能减退病史。入院查体：T 36.3℃，R 20次/min，P 67次/min，BP 122/72 mmHg。口唇无紫绀，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及捻发音，余阴性。入院血气分析(鼻导管吸氧2 L/min)：pH 7.441，PaO280 mmHg，PaCO239.9 mmHg。初步诊断：(1)间质性肺炎伴感染；(2)Ⅰ型呼吸衰竭；(3)甲状腺功能减退症。入院后检查，血WBC 22.3×109/L，N 80%，Hb 111 g/L。肺功能检查示中度以限制为主的混合性通气功能减退，弥散功能重度减退。胸部CT示两肺弥漫性磨玻璃影及网状影，部分斑片及实变影，伴小叶间隔增厚(图1E、1F)。为明确诊断，2016年4月5日行胸腔镜下肺活检。术后病理示：多数区域肺泡腔内见多少不等的嗜伊红蛋白样物质沉积，伴多量胆固醇结晶形成，组织学符合肺泡蛋白沉积症(图2C见封3)。予雾化吸入重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子治疗(150 μg， 每天2次，隔周应用)，病情改善后出院。2016年8月因症状加重伴发热再次入住我科，查血WBC 20.6×109/L，N 72.2%，Hb 77 g/L，PLT 65×109/L。遂于8月29日行骨髓穿刺检查，明确为多发性骨髓瘤(MDS-EB-2)。2016年9月19日开始行CAG方案化疗(阿柔比星12 mg，静脉注射，d 1～8，阿糖胞苷 0.015 g，皮下注射，q 12 h，d 1～14，重组人粒细胞刺激因子注射液 300 μg，皮下注射，d 1～14，白细胞<20×109/L用)。化疗期间症状改善不佳，2016年12月死于严重肺部感染。

注：A、B.例1 胸部HRCT示双肺纵隔旁及胸膜下少许磨玻璃影及网状影；C、D.例2 胸部HRCT示两肺网状阴影、磨玻璃结节影及部分实性结节影；E、F.例3 胸部HRCT示两肺弥漫性磨玻璃影及网状影，散在斑片影，伴小叶间隔增厚

图1 胸部HRCT检查影像学变化

2 文献回顾

先后以“非典型”并“肺泡蛋白沉积症(atypical pulmonary alveolar proteinosis)”以及“肺泡蛋白沉积症”并“误诊”为关键词在中国知网和万方数据库中检索，以“atypical pulmonary alveolar proteinosis”为检索词通过PubMed数据库进行检索，检索时间自1980年3月1日—2018年12月31日，并重点关注误诊病例的影像特征描述部分，剔除儿童病例，共检索到中文文献2篇，1篇为个案报道，1篇为临床总结分析；英文文献12篇，均为个案报道，见表1。

表1 非典型PAP临床资料比较

3 讨 论

肺泡蛋白沉积症(PAP)是一类以肺泡表面活性物质在肺泡腔的异常聚积为特点的疾病，其机制为肺泡巨噬细胞清除表面活性物质能力下降[14]。根据发病原因不同，PAP分为3类:(1)自身免疫性PAP，是由于粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)自身抗体存在所致；(2)先天性PAP，由于编码表面活性物质基因突变所致；(3)继发性PAP，由于血液系统或实体恶性肿瘤、无机粉尘吸入、化疗、机会性感染、赖氨酸尿性蛋白质不耐受等引起[15]。

PAP往往起病隐匿，亚急性病程[16]。临床表现并无特异性，大约有1/3的患者无明显症状，咳嗽、气喘为较常见症状；部分患者可有杵状指及肺部湿啰音[14]。

胸部影像学检查是诊断PAP的重要手段。典型的胸部CT特点为“铺路石征”和“地图样”分布。当HRCT提示以上征象时，诊断PAP并不困难。但尚有PAP的影像学表现并非典型影像特征，根据文献报道这些表现包括：(1)结节影，包括部分实性结节[6]、孤立的纯磨玻璃结节[4,7]、两肺多发的磨玻璃结节[9]、均匀一致的小叶内结节[2]、部分钙化的结节。(2)磨玻璃影，除磨玻璃结节影外，尚有片状分布的磨玻璃影，但不与小叶间隔增厚重叠存在。(3)局限分布的“铺路石征”[6]。(4)网状阴影[3,12]、斑片及实变影[3,5-6]。(5)不同的影像学特点之间可以相互演变[6]。综上所述，当出现上述不典型征象时，较易出现误诊。PET/CT对于PAP的诊断并无明显帮助，甚至会增加诊断难度[5]。

特征性的HRCT表现以及典型BALF结果对于诊断PAP是足够的，不需要组织病理学检查，但对于影像学表现不典型的病例，仅靠典型的BALF诊断是不够的[17]，此时还需要组织病理学确诊。本次报道的3例患者均经开胸肺活检确诊。文献报道的病例中，外科肺活检取材是主要手段。故当患者的影像学无明显特异性、支气管镜诊断难以明确时，应尽快行外科肺活检明确诊断。

先天性、特发性PAP或轻型的PAP可应用非侵袭性医疗策略，如皮下注射或雾化吸入GM-CSF、单克隆抗体、血浆置换、高压氧等。继发性或重型PAP需全肺灌洗[1]。全肺灌洗目前被认为是最有效的治疗方法，最终的治疗方法则是肺移植[1]。

综上所述，随着越来越多的PAP被诊断及报道，PAP的CT表现多种多样，已不局限于“铺路石征”或“地图样”分布。当患者胸部CT出现分布各异的磨玻璃影、结节影、实变影及网状阴影时，在鉴别诊断时需考虑到PAP的可能；对于BALF或TBLB诊断困难者，需尽快完善外科肺活检，以免延误诊治。

利益冲突：无

作者贡献声明

赵婷婷: 文献检索、总结及论文撰写；蔡后荣：文章修订；李燕、李慧：提供病例资料；孙琦：核对病理图片；张英为：提出研究思路及修订文章