干扰素基因刺激蛋白相关婴儿期发病血管病变1例并文献复习

张 岩 闫秀丽 孟 晨 宋桂华 王玲玲

1 病例资料

男，11岁4月，因“反复咳嗽伴活动耐力下降10年余，发现间质性肺部病变10 d”于2018年7月4日收入济南儿童医院(我院)呼吸介入科。

患儿于1岁后出现反复咳嗽，运动后呼吸费力，不喜动，其后每年有6～8次呼吸道感染病史，均表现为“发热、咳嗽、咳痰”，抗感染治疗后好转。平素活动后易疲劳、气促。10 d前患儿再次出现发热、咳嗽和气促，至当地医院查胸部X线片提示“间质性肺炎”，经头孢他定抗感染治疗后体温正常，但气促无明显好转，遂收入我院治疗。

家族史：父母体健，非近亲婚配，否认家族性遗传性疾病史。姐姐，22岁，身体健康。

入院查体：T 36.6℃，呼吸28·min-1，心率110·min-1，血压110/72 mmHg，体重30 kg。肤色略发黑，皮肤黏膜无溃烂及皮疹，无肢端溃疡，胸廓前后径增大，左侧胸壁较右侧隆起，呼吸节律规整，三凹征阴性。双肺听诊呼吸音粗，可闻及中小水泡音，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音，肝脾肋下未触及，双手、双足可见杵状指(趾)伴肢端发绀(图1)。

实验室检查：血常规WBC 13.7×109·L-1，RBC 4.5×1012·L-1，Hb 119 g·L-1，PLT 327×109·L-1，嗜酸性粒细胞(EOS)0.1×109·L-1，CRP 16.1 mg·L-1。ESR 100 mm·h-1。尿常规、粪常规和生化检查均未见异常。TSPOT、G试验、GM试验、肺炎支原体抗体、肺炎衣原体抗体和腺病毒抗体均阴性。体液免疫：IgA 3.75 g·L-1，IgG 22.7 g·L-1。T细胞亚群未见异常。类风湿相关因子均阴性。抗ds-DNA阴性，ANA阳性(1∶100)，抗心磷脂抗体阳性(1∶100)。

图1 患儿长杵状指(趾)伴肢端发绀

影像学检查：超声心动图提示肺动脉瓣轻度反流，右室流出道内探及局限性肺动脉瓣红色返流束，流速1.7 mm·s-1，肺动脉压力12 mmHg，射血分数(EF) 71%。心脏CTA未见异常。肺部高分辨CT提示符合间质性肺炎，并局限性肺气肿、肺大泡形成(图2)。支气管镜肺泡灌洗液常规：巨噬细胞20%，淋巴细胞22%，中性粒细胞58%。经气管镜取右肺下叶及上叶肺组织行病理检查提示：可见较多厚壁畸形血管，血管壁明显增厚，管腔狭窄，考虑为肺血管异常所致的间质性病变(图3)。

图2 胸部CT

图3 肺组织病理

注 A：(HE×100)；B：(HE×200)；C：CD34染色(+)

诊疗经过：患儿入院后继续给予头孢他定抗感染治疗，考虑患儿间质性肺炎，经患儿家属同意，给予经验性强的松片(60 mg·d-1)治疗2周，患儿临床症状较前无明显好转，仍有气促和乏力，运动后加重，遂激素逐渐减停。

入院2周，经患儿家属知情同意行患儿及其父母全外显子测序(WES)，结果提示：患儿TMEM173基因有1个杂合突变：c.463G>A，导致氨基酸改变p.V155M为错义突变(图4)。蛋白功能预测软件SIFT、PolyPhen2和REVEL的预测结果均为有害。HGMD数据库已报道与干扰素基因刺激蛋白(STING)相关婴儿期发病血管病变(SAVI)相关。经家系验证分析，患儿父母亲均未检测到该位点变异。此变异为自发突变，该位点为致病性变异。

图4 从上往下依次为患儿、患儿父亲及患儿母亲TMEM173基因c.463G>A参照序列

根据基因检测结果，患儿家长自购Janus激酶(JAK)抑制剂托法替尼(每次5 mg，每天2次)试验性用药，服用1周后电话随访，家属自诉患儿气促较前明显好转，服用2周后可进行慢跑运动，嘱其定期复查肺部影像学，现随访中。

2 结果

以(干扰素基因刺激蛋白 OR 自身炎症性疾病 OR 干扰素通路疾病)为检索式，检索CNKI、万方和维普数据库，以(STING OR “STING-associated vasculopathy with onset in infancy OR SAVI”)为检索式检索PubMed和EMBASE，检索时间均为建库至2019年4月31日。经过剔除重复文献及病例，共14篇文献报道SAVI，中文1篇，英文13篇[1-14]，共30例。合并本文1例，目前共有31例SAVI报道，临床资料总结见表1。

表1 31例干扰素基因刺激蛋白相关婴儿期发病血管病变患者病例总结

注 T：青少年；I：婴儿期；N：新生儿期；ND：未描述：+：发生；-：未发生；1)：本例；发生率=发生人数/总病例数×100%

31例SAVI患儿，男∶女为1.7∶1，发病年龄以婴幼儿为主。61.2%患儿均有不同程度的生长发育受限，首发症状以皮疹(58.0%)、呼吸急促(41.9%)及活动受限(48.3%)为主，部分表现为周围血管炎，如出现冻疮样皮疹(41.9%)、皮肤扩张毛细血管炎(25.8%)，组织损伤的表现，如鼻中隔穿孔(29.0%)、肢体远端溃疡(41.9%)；38.7%的患儿出现反复发热，64.5%伴有ESR增快或CRP升高，64.5%出现自身抗体阳性。70.9%患儿肺部影像学检查提示为间质性肺炎改变。SAVI相关的基因突变位于第5号染色体上的TMEM173基因，目前发现的致病突变位点有p.S102P、p.F279L、p.V147L、p.V147M、p.N154S、p.V155M、p.C206Y、p.R284Q、p.R284G，p.R284S，其中以p.V155M(41.9%)居多，74.1%为新发突变。

3 讨论

SAVI是一种由单基因遗传的自身炎症性疾病，为Ⅰ型干扰素通路疾病[15]。2014年Liu等[1]首次报道了6例SAVI患儿，临床特点为全身炎症反应，ESR和CRP明显增高，重度皮肤血管病变导致广泛组织损害。

STING 蛋白又称为跨膜蛋白173(TMEM173)、ERIS、MPYS或 MITA，是新发现的一种具有调节天然免疫功能的关键蛋白分子[16-18]。STING在髓样细胞、自然杀伤细胞、外周淋巴组织的 T 细胞和单核细胞中高表达，在心脏、肺脏、卵巢、视网膜、骨髓、阴道及平滑肌等中亦高表达。STING在细胞内微生物核酸(尤其是双链DNA)诱导的固有免疫反应中起着重要作用，同时对细胞质内的自身核酸成分也能起识别反应。这些DNA成分可能是造成各种自身免疫性疾病的原因，如SLE、幼年类风湿关节炎、炎症性肠病、AicardiGoutières综合征及一些炎症相关的肿瘤性疾病等[19]。SAVI是由于TMEM173基因突变，导致STING处于组成型激活状态，即使细胞内缺乏游离DNA的刺激，STING/IFN信号通路也持续激活，致使该类患者的单核细胞、成纤维细胞过量产生Ⅰ型干扰素，内皮细胞凋亡，从而引起早发的系统性炎症、皮肤血管病变及肺部炎症[1]。

总结目前国内外已报道的31例SAVI病例(包括本文1例)，皮肤损伤(58.0%)是SAVI早期常见的症状之一，多表现为面部皮疹，常可累及耳廓、鼻尖、颊部和肢端等部位，严重者可导致肢端坏死(41.9%)和鼻中隔穿孔(29.0%)等。另有文献报道指甲营养不良或缺失、皮肤扩张毛细血管也可能是SAVI的早期预兆[1,3,6]。气促也是早期常见的症状(41.9%)，随着年龄的增长，患儿耗氧量增加，后期表现为活动受限(48.3%)比例增高，肺部HRCT主要表现为间质受累(70.9%)，是部分患儿死亡的重要原因之一[2]。64.5%的病例表现为ESR增快或CRP升高，另有患儿表现为IgG(35.4%)、IgA(25.8%)升高及自身抗体阳性(64.5%)，这些都是炎症反应的主要临床表现，虽不能作为诊断SAVI的直接证据，但亦可作为本病的主要诊断要点之一。本文患儿的临床特征主要表现为呼吸费力及活动受限，肺部呈间质性肺炎改变，以呼吸系统病变为主，并没有周围血管炎及组织损伤表现，且本次发病前未行肺部影像学相关检查，也给本病的早期诊断带来了困难，依靠WES检测发现TMEM173基因突变以确诊。激活的TMEM173基因突变可以导致SAVI的发生，目前发现的致病突变位点共有10个，以p.V155M(41.9%)最多见，突变类型以新发突变为主(74.1%)。

SAVI早期可被误诊为自身免疫系统疾病，如SLE，因为SLE也与Ⅰ型干扰素通路密切相关[20-22]，早期两者均伴有发热、皮疹、炎症指标(如ESR、CRP)异常升高，部分患儿伴有间质性肺疾病改变，且因SAVI发病率极低，故临床对于这些病例首先想到的是SLE，而非SAVI。目前报道的30例病例中，6(20.0%)例给予了糖皮质激素经验性治疗，但疗效欠佳，故糖皮质激素治疗无效可能作为SAVI诊断的一个重要参考指标。

结合SAVI发病机制，Ⅰ型干扰素起了主要作用，通过激活JAK诱导干扰素刺激基因表达，导致疾病的发生，故JAK抑制剂如鲁索替尼、托法替尼和巴瑞克替尼可能有望控制该类疾病。有文献报道[4]，患者使用JAK抑制剂后，可致环磷酸鸟苷-环磷酸腺苷(cGAMP)激活的纤维母细胞产生β干扰素减少，从而起到治疗作用。国内于仲勋[12]报道了1例14岁男性SAVI患儿，给予口服托法替尼(每次5 mg，每天2次)2 d后，心率及脉氧症状改善，2周后活动耐受力明显较前好转。本文患儿使用托法替尼后，症状亦得到明显改善。

本文通过报道1例SAVI患儿及文献复习，发现SAVI男性多发，以婴幼儿为主。首发症状以皮疹(60.0%)、呼吸急促(43.3%)及活动受限(50.0%)为主。实验室检查多伴有炎症指标升高及抗核抗体阳性。70.0%患儿肺部影像学检查提示为间质性肺炎改变。临床易易误诊为SLE，基因检查可明确诊断。JAK抑制剂治疗有效。