益生菌治疗牙周炎疗效的Meta分析

佘林 冯岩 曲静 黄晓宇 丁林灿 卢友光

牙周疾病往往需要进行牙周系统治疗或需要辅助使用抗生素或者其他方法增加疗效[1]。

益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物的总称。人体内有益生菌种类繁多，与口腔相关的益生菌主要有乳杆菌等。乳杆菌部分菌种或亚型具有强致龋性，而部分菌种或亚型则具有益生特性[2]。目前，有的学者认为在进行牙周系统治疗的时候使用益生菌有利于促进新的口腔生物膜形成[3]。本研究收集益生菌治疗牙周病的临床随机对照研究进行Meta分析，系统评价其治疗效果。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：国内外公开发表的关于益生菌治疗牙周炎的随机对照研究；②研究对象：患有慢性牙周炎的患者；③干预措施：干预组给予益生菌制剂与龈下刮治和根面平整(SRP)治疗，对照组仅接受龈下刮治和根面平整治疗；④结局指标：牙周指数(PI)，牙龈指数(GI)，探诊出血指数(BOP)，探诊深度(PD)，附着丧失(CAL)，牙龈卟啉单胞菌(Pg)菌数、中间普氏菌(Pi)菌数、放线杆菌(Aa)菌数。

1.1.2 排除标准 ①重复或不全的文献；②非英文、非中文文献；③干预组和对照组接受除益生菌与牙龈刮治以外的治疗；④研究对象合并严重器质性疾病。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane library、Embase、中国知网医学数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普中刊数据库。中文检索词：牙周炎、益生菌、乳酸杆菌、随机对照研究；英文检索词：periodontitis，periodontal therapy，probiotics，lactobacillus，randomized controlled trial。

1.3 质量评价与资料提取

2 位研究者独立完成文献筛选、提取资料与结果核对，并对纳入研究进行偏倚风险评价。存在意见分歧时通过分析讨论或根据第3位研究人员的意见解决。提取资料内容包括：纳入研究的作者、发表时间、研究例数、性别比例、治疗方案与疗程、结局指标结果。

1.4 统计分析

运用Excel软件记录文献资料，RevMan 5.4进行Meta分析。卡方检验分析纳入研究的异质性。各研究之间若不存在异质性(P>0.10，I2≤50%)则采用固定效应模型分析，若存在异质性(P<0.10，I2≥ 50%)则采用随机效应模型。计量变量采用均数差(WMD)或标准均数差(SMD)作为疗效效应量，以95%可信区间(95%CI)表示，显著性界限定位P<0.05。

2 结 果

2.1 检索结果

共检索出文献177 篇，阅读摘要初筛后剔除非动物研究、综述、重复文献、非中英文文献等共147 篇。通篇阅读后剔除其他治疗方案的研究、研究对象非牙周炎患者的研究等共24 篇。最终纳入研究6 篇。

2.2 纳入研究的特征

6 篇文献均为随机对照研究，基本特征见表 1。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。

表 1 纳入研究的基本特征

注： T： 益生菌组； C： 安慰剂组； SRP： 龈下刮治与根面平整； ①： PI； ②： GI； ③： PD； ④： BOP； ⑤： CAL； ⑥：Pg菌数； ⑦：Aa菌数； ⑧：Pi菌数

表 2 纳入研究偏倚风险评价

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 PI下降值 共纳入4 个随机对照研究(139 例患者)，异质性检验提示各研究间存在异质性(P=0.008，I2=75%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果示益生菌组PI下降值显著高于安慰剂组[MD= 0.30，95%CI=(0.05，0.56)，P=0.02](图 1)。

2.3.2 GI下降值 共纳入4 个随机对照研究(139 例患者)，异质性检验提示各研究间存在异质性(P<0.001，I2=89%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果示益生菌组GI下降值显著高于安慰剂组[MD= 0.35，95%CI=(0.04，0.67)，P=0.03](图 2)。

2.3.3 BOP下降值 共纳入3 个随机对照研究(98 例患者)，异质性检验提示各研究间不存在异质性(P=0.65，I2= 0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果示益生菌组BOP下降值显著高于安慰剂组[MD= 5.28，95%CI=(4.33，6.24)，P<0.001](图 3)。

图 1 益生菌与安慰剂对牙周炎患者PI改变比较的Meta分析

图 2 益生菌与安慰剂对牙周炎患者GI改变比较的Meta分析

图 3 益生菌与安慰剂对牙周炎患者BOP改变比较的Meta分析

2.3.4 PD下降值 共纳入4 个随机对照研究(128 例患者)，异质性检验提示各研究间存在异质性(P<0.001，I2=91%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果示益生菌组PD下降值显著高于安慰剂组[MD=0.37，95%CI=(0.01，0.73)，P=0.04](图 4)。

2.3.5 CAL下降值 共纳入4 个随机对照研究(128 例患者)，异质性检验提示各研究间存在异质性(P=0.02，I2=69%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果示益生菌组CAL下降值显著高于安慰剂组[MD=0.34，95%CI=(0.06，0.63)，P=0.02](图 5)。

图 4 益生菌与安慰剂对牙周炎患者PD改变比较的Meta分析

图 5 益生菌与安慰剂对牙周炎患者CAL改变比较的Meta分析

2.3.6Pg菌数下降值 共纳入3 个随机对照研究(100 例患者)，异质性检验提示各研究间不存在异质性(P=0.84，I2= 0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果示益生菌组Pg菌数下降值显著高于安慰剂组[MD=1.09，95%CI=(0.37，1.81)，P=0.003](图 6)。

2.3.7Aa菌数下降值 共纳入3 个随机对照研究(100 例患者)，异质性检验提示各研究间不存在异质性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果示益生菌组Aa菌数下降值与安慰剂组无显著差异[MD=0.61，95%CI=(-0.07，1.29)，P=0.08](图 7)。

2.3.8Pi菌数下降值 共纳入3 个随机对照研究(100 例患者)，异质性检验提示各研究间不存在异质性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果示益生菌组Pi菌数下降值与安慰剂组无显著差异[MD=0.47，95%CI=(-0.40，1.33)，P=0.29](图 8)。

图 6 益生菌与安慰剂对牙周炎患者Pg菌数改变比较的Meta分析

图 7 益生菌与安慰剂对牙周炎患者Aa菌数改变比较的Meta分析

图 8 益生菌与安慰剂对牙周炎患者Pi菌数改变比较的Meta分析

3 讨 论

对于牙周病的防治在于控制菌斑和保护牙周生态系统。牙周病的致病菌包括牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、放线杆菌、福赛拟杆菌和螺旋体等，其在牙周袋中定植，产生致病酶，毒素等代谢产物，破坏牙周组织[10-11]，有学者认为口腔幽门螺杆菌与慢性牙周炎基础治疗的疗效也存在相关性[12]。在口腔中最常见的益生菌是乳酸杆菌和双歧杆菌。乳酸杆菌可以在牙表面定殖，和致病菌一起进入到牙菌斑内部，抑制致病菌生长[13]。有文献报道,乳酸杆菌能够抑制牙周致病菌Pg、Pi、Aa等致病菌的生长[14]。双歧杆菌是厌氧菌，对环境耐受能力较差，目前研究较为局限。

本研究共纳入6 个随机对照研究，包含197 例牙周炎患者，干预组药物均为含有乳酸杆菌的益生菌制剂。Meta分析结果显示，除了接受正常的牙龈刮治外，益生菌治疗组的牙周炎患者治疗前后PI、GI、BOP、PD、CAL的下降值均显著高于与安慰剂组，这提示在牙周炎患者的治疗中加入益生菌具有较好的辅助治疗作用。乳酸杆菌对于牙周炎的治疗效果可能与其产生的罗氏菌素有关[15]。文献报道，罗氏菌素在较广的pH范围内均有较强的广谱抗菌活性，并能耐受脂肪水解酶和蛋白水解酶的分解作用，同时具有抑制促炎性细胞因子的作用[16]。

在牙周炎的众多致病菌中，Pg具有很强的侵袭能力，其产生的胞外蛋白酶会破坏牙周上皮屏障，使得牙周致病菌更容易进入到牙周结缔组织而导致牙周炎症[17]。本研究发现益生菌治疗组的牙周炎患者治疗前后口腔Pg菌数下降值显著高于安慰剂组，提示在牙周治疗中，益生菌针在一定程度上抑制Pg的增殖并有效控制牙周的感染。有学者认为不同种类病原体在侵袭过程中存在一定的拮抗作用，在牙周炎患者中Aa可以减弱Pg的侵袭能力[18]。但是本研究发现Aa、Pi菌数下降值与安慰剂组无显著差异，可能与菌株之间的拮抗作用有关。

本研究的研究过程中还存在一定的局限性。本研究只纳入了中文和英文文献，其他语种的文献未被纳入。此外，纳入研究的样本量仍不够大，检验效能可能不够，进而对最终的结果有一定影响。这些局限性均可能使Meta分析结果产生偏倚，而降低结果的可靠性。综上所述，益生菌在牙周炎的治疗与预后中具有一定的辅助作用，但仍需多中心大样本研究进一步证明益生菌的临床治疗价值。