声门癌术后复发危险因素分析*

赵谦，赵瑞敏，姚小宝，李宏慧，刘俊松，许崇文

710061西安，西安交通大学第一附属医院 耳鼻咽喉头颈外科

喉癌占所有恶性肿瘤发病率的2%左右[1]，其中声门型喉癌占55%。随着生活质量和临床技术的日益提高，临床上对此类疾病越来越重视，能够在早期就将声门型喉癌排查出来。保全喉功能的方案是声门癌治疗的原则[2]，但在保全喉功能的同时可能遗留复发率升高等风险。本文通过回顾性分析172例声门癌的病例资料，分析影响声门癌术后复发的危险因素，以期为临床治疗提供一定的依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取于2013年1 月至2018 年3 月在我院接受首次手术治疗的声门癌患者172例，其中男159例，女13例，男女比12.23∶1。年龄28～83岁，平均(62.18±9.34)岁. 根据国际抗癌协会(The Union for International Cancer Control,UICC)的TNM分期标准，Tis期13例，T1a期43例，T1b期45例，T2期37例，T3期22例，T4期12例。对所有患者进行随访，随访时间14～74月，平均随访(41.23±23.19)月，无脱落病例。

1.2 手术方式的选择

对于Tis、T1、T2型喉癌，根据欧洲喉科学会制定的内镜下激光声带切除术指南[3]进行手术方式选择: Ⅰ型上皮下声带切除，即声带上皮剥皮术，用于声带原位癌(Tis期)；Ⅱ型声韧带下声带切除术，深达声带肌浅面，用于Tis 期及微小浸润癌; Ⅲ型切除手术，将肿瘤范围 0.5～0.7mm处于 T1a 期的原位癌和病变组织通过肌肉声带进行切除；Ⅳ型(Ⅳ型的表征指肿瘤发生深度浸润，范围达到0.7mm以上的T1a或者T1b病变)病变需要直达甲状软骨内膜完全切除手术，从喉部前连合处到声带突。

对于病变侵犯双侧声带及前连合的T2型喉癌，根据范围大小选择激光或采用环状软骨-舌骨-会厌固定术(cricohuoidoepiglottopexy,CHEP)及改良CHEP术。对于病变侵犯单侧声带全长，或侵犯单侧喉室及声门下的患者，采用垂直半喉切除术。对于T3型喉癌，根据侵犯的范围及深度，选择CHEP或垂直半喉切除或全喉切除术。对于T4型喉癌，均采用全喉切除术。淋巴结清扫根据术前查体及影像学表现，对于术前淋巴结呈阳性表现的患者采用颈部根治性淋巴结清扫术；而对于术前淋巴结表现阴性的T3型患者，行病变同侧区域性预防性淋巴结清扫。对于T4型喉癌，常规行病变侧颈Ⅵ区淋巴结清扫及颈侧区域预防性淋巴结清扫术。

1.3 观察指标

对所有患者首次手术的原始资料，包括病史、吸烟饮酒史、原发部位、TNM分期、手术方式、术后病理分型、浸润深度、切缘、术后放化疗等资料进行观察分析，对复发患者所有住院的病例资料，包括复发时间、复发部位、现TNM分期、再次手术方式、术后病理分型、浸润深度、切缘、术后放化疗及患者的随访等资料均收集分析。比较复发患者与未复发患者在性别、年龄、TNM分期、前连合是否受累、病理分型、浸润深度、切缘距离、病变浸润深度等方面的差异，分析复发的危险因素。

1.4 统计学分析

采用SPSS 24.0统计学软件进行分析，术后单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用Logistic回归方法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 总复发率

在172例声门癌患者中，21例患者术后出现复发，复发率12.21%。其中仅1例女性。复发患者年龄42～76岁，平均(63.17±8.27)岁。复发时间为6～72月，平均(21.26±19.89)月。

2.2 肿瘤复发部位与原TNM分期

21例复发喉癌患者中，原位复发9例(42.86%)，局部复发10例(47.62%)，区域复发1例(4.76%)，局部复发及皮下多发转移1例(4.76%)。T1b分期复发率最高，Tis期复发率最低，各分期复发率的差异无统计学意义(χ2=5.935，P=0.313)(表1)。

2.3 肿瘤复发与相关手术方式的关系

不同分期的各手术方式的复发率见表2。其中复发率最高的为激光手术，复发率为13.89%(15/108)，不同手术方式复发率的差异无统计学意义(χ2=0.318，P=0.957)。对相同分期的肿瘤采用不同手术方式的复发率进行比较，各分期不同手术方式间术后复发率差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 肿瘤复发与累及前连合、浸润深度及切缘病理分级的关系

172例声门型喉癌患者中，累及前连合的共62例，其中T1a期3例，T1b期26例，T2期12例，T3 期12例，T4 期9例，其中术后14例复发，复发率22.58%，而未累及前连合的术后复发率为6.36%(7/110)，差异有统计学意义(χ2=9.729，P=0.002)。对于相同肿瘤分期，是否累及前连合其术后复发率差异均无统计学意义(P>0.05)(表3)。

肿瘤浸润深度各组间比较术后复发率的差异无统计学意义(χ2=4.078，P=0.253)。对于相同肿瘤分期，浸润深度不同其术后复发率差异均无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表1 声门癌的复发率与复发部位及原TNM分期的关系

Table 1. Recurrence Rate of Glottic Carcinoma in Different Locations of Recurrence and Different TNM Stages

Location of recurrencePreoperative TNM stageTis (13)T1a (43)T1b (45)T2 (37)T3 (22)T4 (12)TotalIn situ (n)0223209 (42.86%)Local (n)01620110 (47.62%)Regional (n)0000011 (4.76%)Local and subcutaneous metastasis of neck (n)0010001 (4.76%)Recurrence rate (%)06.9820.013.519.0916.6712.21

表2 声门癌复发率与手术方式的关系

Table 2. Relationship between Recurrence Rate of Glottic Carcinoma and Surgical Methods

Surgical methodRecurrence rate Tis(13)T1a(43)T1b(45)T2(37)T3(22)T4(12)Total(%)Laser0/133/438/384/14--13.89Vertical half laryngectomy--1/41/131/10-11.11CHEP or CHP--0/30/101/6-5.26Total laryngectomy----0/62/1211.11χ2--0.8394.6551.027-0.318P--0.6570.0980.598-0.957

CHEP: cricohyoidoepiglottopexy; CHP: cricohyoidopexy.

表3 声门癌复发率与是否累及前连合的关系

Table 3. Relationship between Recurrence Rate of Glottic Carcinoma and Involvement of Precommissure

Involvement of precommissure Recurrence rateTis(13)T1a(43)T1b(45)T2(37)T3(22)T4(12)Total (%)Involvement-1/37/263/121/122/922.58Not involving0/132/402/192/251/100/36.36χ2-3.4521.8452.0050.0180.8009.729P-0.0630.1740.1570.8920.3710.002

表4 声门癌复发率与肿瘤浸润深度的关系

Table 4. Relationship between Recurrence Rate of Glottic Carcinoma and Depth of Tumor Invasion

Depth of tumor invasion Recurrence rateTis (13)T1a (43)T1b (45)T2 (37)T3 (22)T4 (12)Total (%)Mucous membrane layer0/101/232/190/6--5.17Lamina propria0/32/205/232/13--15.25Muscular layer--2/33/181/16-16.22Thyroid cartilage or external laryngeal structure----1/62/1216.67χ2-0.5275.1931.1300.573-4.078P-0.4680.0750.5680.449-0.253

所有患者术中冰冻切缘均为阴性，术后切缘病理分别为粘膜慢性炎、轻度非典型增生、中-重度非典型增生，其术后复发率呈递增趋势，且其复发率组间差异有统计学意义(χ2=68.999，P<0.001)。对于相同肿瘤分期，不同切缘病理的患者术后复发率差异均有统计学意义(P<0.05)(表5)。

2.5 肿瘤复发与术后病理类型的关系

随着肿瘤分化程度降低，复发率增高，组间比较差异有统计学意义(χ2=43.399，P<0.001)。对于相同肿瘤分期，除了T1a期声门癌，其余各分期病理分化程度的不同其术后复发率比较均存在统计学差异(P<0.05)(表6)。

表5 声门癌复发率与切缘病理的关系

Table 5. Relationship between Recurrence Rate of Glottic Carcinoma and Surgical Margin Pathology

Surgical margin pathologyRecurrence rateTis(13)T1a(43)T1b(45)T2(37)T3(22)T4(12)Total (%)Chronic mucositis0/131/391/291/250/130/82.36Mild atypical hyperplasia-2/43/113/101/81/327.78Moderate-severe atypical hyperplasia--5/51/21/11/188.89χ2-12.57825.3296.54011.4127.20068.999P-<0.001<0.0010.0380.0030.027<0.001

表6 声门癌复发率与肿瘤病理类型的关系

Table 6. Relationship between Recurrence Rate of Glottic Carcinoma and Pathological Differentiation

Pathological differentiation Recurrence rateTis(13)T1a(43)T1b(45)T2(37)T3(22)T4(12)Total (%)Highly differentiated squamous cell carcinoma0/91/332/221/190/120/61.60Moderately differentiated squamous cell carcinoma 0/42/105/202/150/81/522.22Poorly differentiated squamous cell carcinoma--2/32/32/21/188.89χ2-3.4056.0328.35922.0006.24043.399P-0.0650.0490.015<0.0010.044<0.001

2.6 多因素Logistics回归分析

对复发率与TNM分期、手术方式、是否累及前连合、肿瘤浸润深度、切缘病理及术后病理类型进行多因素Logistics回归分析，结果表示肿瘤的浸润深度与肿瘤的复发率无相关性(P>0.05)，而TNM分期、手术方式、是否累及前连合、切缘病理及术后病理类型均为肿瘤复发的危险因素(P<0.05)(表7)。

表7 肿瘤复发的多因素回归分析

Table 7. Multivariate Regression Analysis of Tumor Recurrence

VariableβSEwald χ2DFPORT stage-1.2050.4457.33510.0070.300Surgical method1.3870.5147.28510.0074.004Involvement of precommissure 1.7540.52011.37010.0015.779Depth of tumor invasion-1.3690.7003.82110.0510.254Surgical margin pathology-7.5751.50225.4101<0.0010.001Pathological differentiation-2.2681.31522.7351<0.0010.002

3 讨 论

喉癌是耳鼻咽喉头颈外科常见的一种恶性肿瘤，其发病率随着空气污染的增多及老龄化社会的到来而出现增高[4]。我国癌症数据显示，2015年新发喉癌患者约2.64万例，相关死亡患者约1.45万例[5]。声门型喉癌是喉癌中最常见的类型，占西方国家每年新发恶性肿瘤的1.2%[6]。基于典型早期症状、极少淋巴管转移及明显的解剖边界，使声门型喉癌能早期诊断及早期治疗。因此治疗声门癌就要求根治肿瘤的同时尽可能保护喉发音功能和吞咽功能。

根据美国肿瘤协会指标，原发癌经手术、放化疗等治疗后肿块消失，患者达临床治愈标准，经过一段无瘤期后，又长出与原发癌性质相同的新病变，称为复发癌。喉癌根据不同的复发部位分为：1)原位复发：复发肿瘤较为局限，限于喉原发肿瘤部位；2)局部复发：肿瘤直接蔓延突破至喉外，喉外毗邻器官受侵，如舌根、下咽、颈段食管、皮肤及甲状腺等；3)区域复发：为颈部淋巴结的复发；4)气管造瘘口复发癌；5)远处(转移)复发：即发生远处转移。在我们的研究中，21例复发患者中原位复发占42.86%，局部复发占47.62%，说明声门癌的复发主要集中在局部，与首次手术的处理有很大关系。

既往的研究表明，TNM分期越高，复发的几率越大[7-8]。由于喉癌大多会发生黏膜下浸润，有学者质疑这种关于T分期的细分，他们认为实际上临床 T 分期出现的喉癌及组织病变的严重程度要比标准更高，而术后的复发率跟T分期有一定的关系。Basir等[9]研究发现各个分期的复发率分别是原位癌12.5%(2/16)，T1a 20.37%(11/54)，T1b期78.57%(11/14)，这些数据能够说明分期越高，手术后复发率就越高。同样，多项研究也证实[10-13]，术后的复发率随着T分期出现递增现象或者在T3期出现显著增加。这些结果与我们的研究结果不一致，我们的声门癌各分期复发率分别为Tis期0%、T1a期6.98%、T1b期20.0%、T2期13.51%、T3期9.09%、T4期16.67%。虽然统计学分析发现，在组间比较中复发率的差异无统计学意义，但是可以看出T1b期复发率最高，考虑与我们手术方式的选择有很大关系。对于双侧声带均侵犯的T1b期喉癌及前连合受侵犯的T1a，我们均采用了激光切除的手术方式。而激光切除因为前连合的暴露问题等因素，使得其有较高的复发率。而对于T3、T4期喉癌，我们相对采用更加彻底的CHEP术或全喉切除术，同时进行了根治性或是预防性颈淋巴结清扫，使得肿瘤更加彻底地切除。另一方面，可能由于我们的研究样本量相对较少，随访期尚短，在统计分析上可能会存在一定的偏倚。

对于前连合受累的声门癌，由于术中暴露且受肿瘤生物学特征及激光手术局限性等因素的影响，术后复发率相对较高，因此前连合受累的早期声门癌是否适合经口CO2激光手术成为焦点和难点。目前国内外主要有两种意见。一种意见认为CO2激光不适合治疗侵犯前连合的声门癌是因为前连合的解剖位置在支撑喉镜下暴露困难，前连合前界黏膜与甲状软骨间隙只有2～3mm，手术达不到肿瘤安全边界，致更高的肿瘤复发率。另外，前连合腱与甲状软骨附着点缺乏软骨膜，一旦病变累及前连合腱，易侵犯甲状软骨发展至喉外[14]。另一种意见认为累及前连合的早期声门癌可以选择经口激光手术，理由是：1)为了改善激光手术前连合不易暴露的问题，除了通过选择不同型号的支撑喉镜及调整位置外，国内外学者为此做了许多努力，比如新型激光在临床的应用，结合有角度的内镜可以更全面地暴露病变，几乎可以完全暴露前连合。但是仍然有一些困难气道无法暴露；2)前连合腱这一特定解剖结构具有阻止肿瘤侵入甲状软骨，将肿瘤限制在声带水平的屏障作用，病理学研究也发现侵犯前连合的病变在早期向深层浸润很少侵及前连合腱；3)近年来国内外均有学者报道，无论病变是否累及前连合，术后复发率均无明显差异[15-18]。我们的研究发现，在前联合受累的62例患者中，复发率为22.58%，而未累及前联合的术后复发率为6.36%，差异有统计学意义，这与大部分学者的观点是一致的。这也就是说，前联合受累是影响术后复发的危险因素，应该在手术方式的选择及术中处理上更加谨慎。

在手术方式的选择方面，手术治疗一直是喉癌的主要治疗方式。随着人们对生活质量的追求，临床在确保手术效果的基础上，要求尽可能地保留患者的喉功能及改善患者的生活质量，进而衍生出一系列比如激光、等离子等微创的手术方式及改良的喉部分切除术和喉功能修复手术。激光因为其微创、费用少、恢复快且具有相同的局部控制率及复发率，现在已被广泛认可。刘红兵等[19]根据肿瘤的病变范围选择不同的手术方式，累及前连合的单侧全长声带病变主要适用于侧前位喉部分切除；单侧声带病变且声带后段正常适用于无气管切开的改良侧前位喉部分切除；前连合癌或声带前段病变主要适应于额前位喉部分切除。有学者认为CHEP治疗侵犯前连合双侧声带前端的喉癌不仅可以完整切除病变组织，而且能较好地保全喉功能[20-21]。窦明亮等[22]研究认为，对于声门型喉癌需行垂直半喉的患者，应用胸骨舌骨肌联合会厌-舌骨固定术重建喉垂直部分切除术后喉功能，具有拔管率高、呼吸和发音功能恢复好等优点，而且能有效预防喉狭窄，因此对于激光手术切除有困难的患者可以采取此种方法进行手术，既保证了安全边界，又减少了术后并发症。我们的研究中，对于早期的声门型喉癌，我们均采用激光的手术方式，对于部分侵犯前联合的T2期喉癌，我们选择了更加安全的CHEP术，以确保局部的控制率。对于T3、T4期喉癌，均采用了更加彻底的垂直半喉切除或CHEP或全喉切除手术。研究结果表明，虽然接受激光手术的患者复发率最高(13.89%)，但各手术方式的复发率差异并无统计学意义(χ2=0.318，P=0.957)，且对于同一分期的肿瘤采用不同的手术方式进行比较，其术后的复发率差异也不存在统计学意义，也就是提示，激光手术并不存在复发率增高的问题。

对于喉癌手术切缘的研究，无论是从临床、病理学或是分子生物学上的研究，都缺乏精确及客观的统一标准。由于不同的原发部位、分期，患者肿瘤的生物学特征存在不同程度的差异，并且不同方向、距离的切缘的阳性率不同。因此，喉癌手术的安全切缘的距离目前也缺乏统一的标准。通常情况下，对于声门癌，根据肿瘤的情况，切缘一般仅为1～2 mm[23]。因此，经常会出现切缘阳性的组织标本。Preuss等[24]报道，切除组织标本，切缘阳性率达到46.6%。然而，这种切缘阳性对疾病的整体局部控制率和生存率的影响尚不清楚。为解决术后病理切片阳性切缘的问题，Remacle等[25]报道利用术中冰冻切片结果作为再次内镜下病损切除可靠的依据。冰冻切片分析已被证明是激光声带切除术中可靠的检查方法，其与术后病理常规检查的一致性达94%[25]。如果术中冰冻提示有肿瘤存在，扩大声带切除以获取“阴性切缘”是必要的。我们的手术中，所有患者均常规行切缘冰冻检查，对于冰冻检查结果阴性的患者可终止手术，而冰冻结果阳性的需进一步扩大切除。而术中阴性的切缘通常有3种病理结果，即粘膜慢性炎、粘膜轻度非典型增生或粘膜中-重度非典型增生。通过我们的研究证实，粘膜中-重度非典型增生其术后复发率要远高于其余两种病理类型。因此，对于术中切缘冰冻结果，要进一步细分其病理类型，对于中-重度非典型增生的患者，应该进一步扩大切除以确保手术的安全边界。

我们的研究中，肿瘤浸润深度对复发率的影响在组间比较时差异无统计学意义，且在不同肿瘤分期间比较时差异也无统计学意义，考虑与我们的手术切除深度足够有关。

通常判断肿瘤的恶化程度、扩散速度以及侵袭能力是根据其病理分化的程度，越差则会导致很快地转移并且手术后复发严重等。Peng等[26]通过对没有进行手术治疗的喉癌患者分析指出鳞状细胞癌的分化的能力越低患者死亡率越高。Milovanovic等[27]的分析进一步说明了喉癌的术后恢复跟细胞的分化程度有直接的关系。本文的研究结果表明，随着肿瘤分化程度变差，其复发率也随之上升。这也就证实，肿瘤的分化程度是影响术后复发的危险因素。分化程度越高，其复发率越低，这与大部分的报道结果一致。

总之，通过对肿瘤术后复发的多因素Logistics回归分析发现，肿瘤浸润深度与肿瘤的复发率无相关性(P>0.05)，而TNM分期、手术方式、是否累及前连合、切缘病理及术后病理类型均为肿瘤复发的独立危险因素(P<0.05)，因此，我们的结果强调，在手术过程中应根据患者的不同情况，选择合适的手术方式，在做到完整地切除肿瘤组织的同时尽可能保全患者的喉功能。

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