58例社区获得性药物相关性肾损伤回顾性分析Δ

陈 伟，王学彬，李小伟，汪晓娟#

(1.阜阳市人民医院药剂科，安徽 阜阳 236000； 2.上海长海医院药学部，上海 200433)

资料显示，1991—2001年，某三级甲等医院肾小管间质疾病导致的急性肾衰竭患者中，病因与药物有关的患者所占比例由33.3%升至82.2%[1]。《2016年日本药物相关性肾损伤临床实践指南》将药物相关性肾损伤(drug-induced kidney injury，DKI)定义为由于给药导致新出现的肾损伤或现有肾损伤恶化[2]。社区获得性DKI(community-acquired DKI，CA-DKI)是指患者在入院前已经发生的与药物相关的肾损伤，常见于患者自我治疗或非专业治疗后，该病起病隐匿、进展迅速，症状复杂无特异性，易迁延、误诊和漏诊[3-4]。目前对于CA-DKI的研究、报道较少，一项全国性社区获得性急性肾损伤现状的调查结果显示，社区获得性急性肾损伤患者中，病因与肾毒性药物有关的患者占59.9%[5-6]。本研究对阜阳市人民医院(以下简称“我院”)收治CA-DKI患者的发病原因和治疗方案进行回顾性分析，以期为CA-DKI的预防宣教和合理用药提供参考。

1 资料与方法

在病历系统中，检索2010—2018年我院收治的入院诊断为“急性肾衰竭”或“急性肾损伤”且有明确肾毒性药物用药史的病例。按照诊断标准进行人工筛选，提取相关信息，包括患者人口学数据、入院诊断、基础疾病、临床表现、疑似致病药物、入院前后的实验室检查结果、肾活检情况、治疗药物、血液透析及治疗预后等，填入CA-DKI患者信息表，分类统计分析。纳入标准：全面细致追溯可疑药物应用史，过去1周内使用具有潜在肾毒性的候选药物；具有肾损伤的症状、体征和实验室检查结果；排除其他原因，停用肾毒性药物后肾损伤改善或中止进展；肾功能指标水平在近6个月内相对稳定。排除标准：非药物相关的急性肾损伤或肾衰竭及资料不完全者。资料显示，急性肾损伤网络(acute kidney injury network，AKIN)标准较急性透析质量指导组(risk of renal failure，injury to the kidney，failure of kidney function，loss of kidney function and end-stage renal failure，RIFLE)标准具有更好的诊断敏感性[7]。故CA-DKI诊断标准参照AKIN诊断标准，见表1。预后标准：以出院时间为观察点，按照症状、体征及肾功能指标，将患者预后分为治愈、好转、无效和死亡。

表1 AKIN诊断标准Tab 1 Diagnostic criteria of AKIN

2 结果

2.1 CA-DKI患者的基本情况

本研究共入选58例CA-DKI患者，其中男性患者25例，女性患者33例；农村患者44例，城市患者14例；年龄25～82岁，平均(56±22)岁；治疗时间1～51 d，平均(13±11.0)d。

2.2 CA-DKI患者的性别分布及其治疗结局

58例CA-DKI患者中，女性患者多于男性，男性患者的治愈率高于女性，但女性患者的好转率高于男性，见表2。

表2 58例CA-DKI患者的性别分布及其治疗结局Tab 2 Gender distribution of 58 CA-DKI patients and their treatment outcomes

2.3 CA-DKI患者的年龄分布及其治疗结局

58例CA-DKI患者中，≥45岁患者所占比例最高，为72.4%；<45患者的治愈率和好转率较高；随着年龄增长，治愈率逐渐降低，好转率升高，见表3。

表3 58例CA-DKI患者的年龄分布及其治疗结局
Tab 3 Age distribution of 58 CA-DKI patients and their treatment outcomes

年龄/岁病例数构成比/%治疗时间/(x±s,d)治疗结局治愈/例治愈率/%好转/例好转率/%无效/例无效率/%<451627.613±15.0743.8637.5318.845～<601119.014±13.0218.2654.5327.360～<751729.311±6.9317.61058.8423.5≥751424.111±8.5214.31071.4214.3合计58100.012±11.01424.13153.41322.4

2.4 导致DKI的疑似药物及给药途径分布

导致CA-DKI频次数排序居前3位的疑似药物依次为抗菌药物、非甾体抗炎药和中药，见表4。58例CA-DKI患者中，口服给药者29例(占50.0%)，静脉给药者18例(占31.0%)，口服联合静脉给药者11例(占19.0%)。

2.5 CA-DKI患者治疗前后肾功能指标水平变化及主要治疗药物

经停用肾毒性药物，积极治疗原发病，补液、利尿，抗感染，维持水、电解质平衡，护肾，营养支持及肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)等措施后，CA-DKI患者的临床不适症状消失，肾功能指标好转，见表5。患者从出现不适到确诊，平均需要(5.6±2.2)d；其中22例患者接受RRT，6例患者进行了肾活检。CA-DKI的主要治疗药物包括保肾药、改善循环药、利尿剂及激素；使用病例数最多的保肾药为注射用还原型谷胱甘肽，其次为金水宝胶囊；存在保肾药与改善循环药联合应用情况，见表6。

3 讨论

肾脏是人体重要的代谢、排泄器官，特殊的结构和功能导致其极易受损。药物是导致肾损伤的危险因素之一。随着制药工业的高速发展，药物品种数日渐繁多，加之居民自我保健行为的增多和人口的老龄化，导致CA-DKI高发，高龄人群尤甚[8]。

表4 导致DKI的疑似药物Tab 4 Suspected drugs that caused DKI

表5 CA-DKI患者治疗前后肾功能指标水平变化情况Tab 5 Changes of kidney function indices of CA-DKI patients before and after treatment

表6 CA-DKI的主要治疗药物Tab 6 Main therapeutic drugs for CA-DKI

3.1 CA-DKI与性别、年龄和区域的关系

本研究中，发生CA-DKI的女性患者略多于男性，与王亚芳教授等[5]的研究结果不同，可能与本研究样本量偏少有关，而且根据入院诊断筛查CA-DKI可能会导致检出率偏低。男性CA-DKI患者的治愈率为44.0%，显著高于女性的9.1%，可能与男性患者的平均年龄[(48±23)岁] 明显低于女性[(61±18)岁]有关，但年龄与预后的关系尚无研究证实[9]。<45岁患者的治愈率最高，且治愈率随患者年龄的增长而逐渐降低，与年龄呈负相关；好转率随患者年龄的增长逐渐升高，可能与高龄患者会更早接受RRT，而年轻患者对RRT的接受度不高有关[10]。75.9%的患者来自农村，其中农民22例、无业人士22例，提示区域经济水平不高、卫生环境较差和文化水平偏低人群更易发生CA-DKI，与王亚芳教授等[5]的研究结果相符。

3.2 导致CA-DKI的药物

统计结果显示，导致CA-DKI的药物与导致医院获得性DKI的药物种类有差异[11]。与较多资料[12-13]相同，本研究中导致CA-DKI的药物主要为抗菌药物，抗菌药物致CA-DKI频次数占36.0%。社区存在使用头孢吡肟、氨曲南等特殊使用级抗菌药物的现象，反映出抗菌药物使用不合理，分级管理制度落实不到位。社区诊所为避免皮肤过敏试验，选择氨基糖苷类、氟喹诺酮类等抗菌药物；为降低成本，使用质量层次不高或濒临淘汰的品种，以上可能是CA-DKI高发的因素之一。肾损伤是非甾体抗炎药的主要不良反应[14]。本研究中，非甾体抗炎药致CA-DKI频次数占33.3%，可能与社区患者多高龄且伴有慢性疼痛疾病，长期不规范使用双氯芬酸钠、布洛芬及阿咖酚散等镇痛药有关[15]。另外，对乙酰氨基酚为复方感冒药中常用的解热镇痛成分，患者常急于治疗而合用2种或多种复方感冒药，导致对乙酰氨基酚超剂量，造成肾损伤。中药致CA-DKI频次数占14.7%，导致CA-DKI的中药包括中成药、草药及偏方土方药酒等，常见于患者自我保健治疗，患者主观认为中药安全、偏方治大病，用药随意是CA-DKI高发的另一因素。抗病毒药致CA-DKI频次数占4.0%，主要为阿昔洛韦，其为常用的抗病毒药，使用时应严格遵照药品说明书的要求，药物浓度应≤7 g/L，单次输液时间>1 h，过浓或过快易导致阿昔洛韦在肾小管内结晶、堵塞，造成肾损伤[16-17]。

3.3 CA-DKI患者保肾药和利尿剂的使用情况

本研究中，单用保肾药者有23例，二联应用保肾药者8例，三联应用保肾药者16例，四联应用保肾药者9例，还原型谷胱甘肽是使用频率最高的保肾药，研究结果显示其疗效确切[18-19]。肾衰宁颗粒、肾炎康复片和肾康注射液等保肾药成分相似、药理作用相同，联合应用不妥，建议单用或联合应用2种药理作用不同的保肾药，如金水宝胶囊与肾衰宁颗粒联合应用[20]。保肾药与改善循环药联合应用存在重复用药的问题。保肾药一般都含有改善循环的成分，如丹参、红花、川芎等，两者联合应用过多，会增加肝肾负担，不利于肝肾功能的恢复。本调查中，29例患者使用了利尿剂，主要为呋塞米和托拉塞米，其中13例患者出现浮肿，其余患者无明显容量超负荷问题。《改善全球肾脏病预后组织急性肾损伤临床实践指南》[9]建议，利尿剂仅用于改善急性肾损伤患者容量超负荷问题，否则不推荐使用，建议CA-DKI患者使用袢利尿剂时应严格控制指征。

综上所述，CA-DKI的发病率与地区经济水平呈负相关，治愈率随年龄增长而降低，诊断、治疗普遍存在延误。改变居民的用药、保健习惯，提高医师的用药水平，有助于预防和减少CA-DKI的发生。CA-DKI的治疗应遵循指南及循证医学证据，结合患者病情，合理使用保肾药、利尿剂及RRT。