左旋甲状腺素对甲状腺过氧化物酶抗体阴性的妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症患者妊娠激素水平、甲状腺功能及妊娠结局的影响Δ

舒 展，房秋霞，马恩萍

(唐山市协和医院妇产科，河北 唐山 063000)

亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SCH)是一种以血清游离甲状腺素(FT4)水平正常但促甲状腺激素(TSH)水平异常升高为特点的自身免疫性甲状腺病[1]。近年来，随着妊娠期筛查的普及与逐步完善，妊娠期SCH的检出率逐渐升高，据统计，妊娠女性中，妊娠合并SCH的发病率约为2%～5%[2]。妊娠合并SCH后可增加多种并发症发生风险，影响胎儿神经发育，引发一系列不良妊娠结局，如胎盘早剥、流产、早产、胎死宫内、妊娠高血压及糖尿病等[3]。左旋甲状腺素(L-T4)是治疗甲状腺功能减退症的常用药物，近年来，其用于妊娠合并SCH的治疗也被证实是有效的，相关研究结果表明，早期确诊、早期给予L-T4治疗有利于降低不良妊娠结局的发生风险[4]。美国甲状腺协会指南针对甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性的妊娠合并SCH患者推荐使用L-T4治疗，但对于TPOAb阴性的患者是否推荐给予L-T4治疗目前尚无统一观点。为进一步探讨L-T4在TPOAb阴性的妊娠合并SCH患者中的应用价值，本研究对唐山市协和医院(以下简称“我院”)收治的TPOAb阴性的妊娠合并SCH患者给予L-T4治疗，并分析患者的妊娠激素水平、甲状腺功能和妊娠结局，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年2月至2018年1月我院收治的TPOAb阴性的妊娠合并SCH患者134例。诊断标准：参照我国2018年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》修正版中关于妊娠合并SCH的诊断标准，即血清FT4水平<妊娠期参考范围下限(2.5th)，血清TSH水平>妊娠期特异性参考范围上限(97.5th)，TPOAb阴性。纳入标准：(1)符合妊娠合并SCH的诊断标准；(2)单胎妊娠，妊娠周期<12周；(3)TPOAb阴性；(4)近4周内未接受过甲状腺激素、免疫抑制剂及糖皮质激素治疗；(5)既往无胎盘早剥、自然流产、早产、甲状腺疾病、高血压病及糖尿病史；(6)无免疫系统、垂体及内分泌腺体器质性病变；(7)对本研究知情，自愿签署知情同意书。排除标准：(1)其他原因引起的TSH水平升高者；(2)既往自身免疫性疾病史、恶性肿瘤史及甲状腺疾病史者；(3)双胎或者多胎妊娠者；(4)合并妊娠糖尿病、妊娠高血压等并发症者；(5)甲状腺疾病家族史者；(6)妊娠期额外补充碘剂者；(7)急慢性肝肾损伤者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组67例。观察组患者年龄23～34岁，平均(29.7±2.5)岁；平均确诊妊娠周期(11.3±2.5)周；初产妇46例，经产妇21例。对照组患者年龄24～35岁，平均(29.1±2.0)岁；平均确诊妊娠周期(11.0±2.2)周；初产妇42例，经产妇25例。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会同意。

1.2 方法

两组患者均予以相同的饮食干预，包括食用富含碘、铁及维生素A的食物，如全脂牛奶、黄油及绿色蔬菜等。观察组患者给予左甲状腺素钠片(规格：50 μg)，初始剂量1日50 μg，口服，1日1次，每隔4周进行1次甲状腺功能复查，并根据复查结果适当调整药物剂量，使产前TSH维持在3.0 mIU/L内，干预至分娩为止。对照组患者不采用药物干预。

1.3 观察指标

(1)血清妊娠激素及甲状腺功能指标检测：分别于治疗前、治疗4周后抽取患者空腹静脉血5 ml，常规分离血清标本后超低温保存待测。采用化学发光免疫法测定血清雌二醇(E2)、孕酮(P)和人绒毛膜促性腺激素(HCG)水平；采用酶联免疫法测定TSH、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、FT4水平。(2)妊娠期并发症监测：统计两组患者自然流产、妊娠高血压、妊娠糖尿病及胆汁淤积等并发症发生情况。(3)妊娠结局分析：记录两组患者早产，胎儿生长受限、胎儿窘迫、胎盘早剥、低出生体质量及围生儿死亡发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后E2、P和HCG水平比较

治疗前后，两组患者E2、P和HCG水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前后甲状腺功能比较

治疗后，观察组患者血清TSH水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前后两组患者血清FT3、FT4水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 两组患者治疗前后E2、P及HCG水平比较Tab 1 Comparison of levels of E2, P and HCG between two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后甲状腺功能比较Tab 2 Comparison of thyroid function between two groups before and after treatment

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

Note: vs. the same group before treatment,*P<0.05

2.3 两组患者妊娠期并发症发生情况比较

观察组患者自然流产、妊娠糖尿病的发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者妊娠期并发症发生情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of complications associated with pregnancy between two groups [cases(%)]

2.4 两组患者妊娠结局比较

两组患者早产，胎儿生长受限、胎儿窘迫、胎盘早剥、低出生体质量及围生儿死亡发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者妊娠结局比较[例(%)]Tab 4 Comparison of pregnancy outcome between two groups [cases(%)]

3 讨论

妊娠患者激素及代谢的改变可使甲状腺、内分泌系统出现生理性变化，如雌激素刺激引起的甲状腺素结合球蛋白水平升高。此外，HCG和TSH具有的高度同源性也会导致妊娠早期患者TSH水平出现短暂异常升高，而随妊娠时间推移，TSH水平多会逐渐降低，但部分患者TSH呈持续高水平状态，进而引发SCH或临床甲状腺功能减退症[5]。临床甲状腺功能减退症主要表现为疲劳、干燥、体质量增加、虚胖、月经紊乱及不孕等，但SCH上述表现并不明显，易被认为是“亚健康”而未得到重视。尽管SCH对母婴的危害尚存争议，对合并SCH的妊娠患者是否应给予治疗也未达成临床共识，尤其是TPOAb阴性患者，但越来越多的研究结果显示，SCH与妊娠期流产、胎盘早剥、低出生体质量儿、妊娠糖尿病及胎儿神经发育等存在密切的相关性。妊娠相关甲状腺疾病作为妇产科常见病，主要包括妊娠合并甲状腺功能减退症、妊娠合并SCH，其发病率分别为1%、2%～5%，其中妊娠合并SCH对于母婴的危害性更大。SCH不仅会造成甲状腺功能异常，还会引起血脂代谢紊乱，三酰甘油、总胆固醇等血脂指标的异常改变可使血液黏稠度增加，加速氧化应激反应，并可使血栓形成风险增加，从而造成胎盘血管病变，引起不良妊娠结局。

甲状腺素是维持胎儿生长发育不可或缺的激素，其能促进细胞代谢，刺激组织生长、分化及成熟，促进物质及能量代谢，增加耗氧量，释放能量，对神经系统、生殖系统及骨骼等均有显著影响[6]。因此，妊娠期甲状腺功能正常与否直接关系到胎儿的生长发育，尤其是妊娠早期。妊娠早期，胎儿甲状腺素主要来自于母体；妊娠10周，胎儿甲状腺组织逐步形成，胎儿自身可逐步开始分泌甲状腺素，但母体仍会提供部分甲状腺素；妊娠12周前，胎儿的神经发育也依赖于母体甲状腺激素；妊娠20周前，母体甲状腺功能的降低易引起胎盘早剥，导致自然流产风险增加。Abalovich等[7]的研究结果显示，妊娠合并SCH患者卵巢衰竭、排卵障碍发生率分别达40.0%、15.4%，这与后续自然流产的发生密切相关。由于妊娠合并SCH患者甲状腺激素缺乏，抑制了造血功能，使红细胞生成素减少，故易引发妊娠期贫血，并导致患者血红蛋白含氧量降低，携氧能力减弱，易引起胎儿慢性缺氧、宫内窘迫，最终导致胎儿早产、死胎。相关研究结果显示，妊娠合并SCH可引发流产、早产及胎盘早剥等不良妊娠结局，并可对胎儿的神经及智力发育产生不良影响[8-9]。而给予妊娠合并SCH患者足量的L-T4进行替代治疗，可有效提高足月产率，降低早产及流产风险，有效防止子代智力与运动能力发育水平降低[10]。另有研究结果认为，妊娠合并SCH会使胎儿神经智力发育受到不良影响，从而导致胎儿智商降低；且动物实验结果证实，子代的空间学习能力与记忆能力明显降低[11-12]。故对于妊娠前或妊娠前8周患者，应加强甲状腺功能筛查，早期诊断、及早规范化给予L-T4治疗，在妊娠前或妊娠12周内将TSH调整至2.5 mIU/L内，可一定程度上有助于改善母婴结局。

但目前关于妊娠合并SCH的L-T4替代治疗主要指的是TPOAb阳性的患者，而流行病学调查结果显示，我国育龄期妇女TPOAb阳性率仅约10%，妊娠期由于免疫抑制作用可使这一比例进一步降低，据报道妊娠晚期TPOAb阳性率降至3.3%[13]。由于多数妊娠合并SCH患者TPOAb呈阴性状态，故针对这部分患者临床应加强重视，但目前关于其是否需要早期应用L-T4治疗尚无统一观点。目前的观点主要有2种，一种认为，尽管妊娠合并SCH患者TPOAb呈阴性，但因妊娠12周前胎儿甲状腺激素基本完全依赖于母体，故妊娠期甲状腺功能异常必然会影响胎儿的生长发育；另一种观点认为，妊娠期患者甲状腺激素有所改变属正常现象，无需给予甲状腺激素治疗。本研究结果显示，治疗后，观察组患者血清TSH水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；提示L-T4能有效改善妊娠合并SCH患者的甲状腺功能。而观察组患者自然流产、妊娠糖尿病的发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；表明L-T4能有效减少TPOAb阴性的妊娠合并SCH患者的妊娠期并发症。考虑其原因主要是对照组患者体内TSH未能得到控制，高水平的TSH可引起性腺功能与脂代谢异常，加剧激素紊乱状况，使血管内皮损伤加重，从而诱导妊

娠期并发症的发生。在妊娠结局方面，两组患者早产，胎儿生长受限、胎儿窘迫、胎盘早剥、低出生体质量及围生儿死亡发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)；提示L-T4对TPOAb阴性的妊娠合并SCH患者近期妊娠结局的影响并不十分明显。但也有研究认为，胎儿脑发育依赖于母体甲状腺激素，且该种依赖存在脑组织优先性，妊娠早期是胎儿大脑发育的重要阶段，此时高水平TSH可对神经元倍增与大脑皮层移行过程产生不良影响，使脑神经发育受阻，影响后代智力与发育指数[14]。Pearce等[3]的研究结果显示，妊娠期合并高TSH血症对于胎儿的脑神经系统发育可产生不可逆性损害。本研究仅对短期妊娠并发症及妊娠结局进行对比，未对后代远期生长发育情况进行随访，故尚未能全面反映L-T4对于TPOAb阴性的妊娠合并SCH患者及胎儿的影响。此外，有研究结果表明，不同时间点服用L-T4对临床疗效可能会有一定的影响[15]。因此，后续仍有待进一步研究。

综上所述，L-T4可改善TPOAb阴性的妊娠合并SCH患者的甲状腺功能，减少相关妊娠期并发症的发生，但对母婴近期妊娠结局影响并不明显。