A型肉毒毒素重复治疗与首次治疗偏侧面肌痉挛的疗效比较Δ

张 璇，尤素伟，吕 洲，闫媛媛，高丽娜

(1.邯郸市中心医院神经内科，河北 邯郸 056002； 2.邯郸市中心医院质管办，河北 邯郸 056002)

偏侧面肌痉挛(hemifacial spasm，HFS)是指患者一侧面部肌群出现不自主阵挛性抽动，发病率约为0.01%，发病年龄范围广，尤其好发于中老年人群[1]。HFS作为临床常见的周围神经病，病情进展缓慢，临床主要表现为阵发且不规律的面肌抽动，每次抽动持续数秒至数分钟[2]。HFS既影响美观，又严重影响患者的正常生活，而患者出现焦虑、抑郁等不良情绪，可能导致面部肌肉痉挛程度和功能障碍加重。以往临床多采用理疗、针灸及口服药物等治疗方式，但治疗效果短暂且欠佳；显微血管减压手术虽然效果较好，但风险相对较大，费用较高，且存在复发的可能。Mauriello[3]在1985年首次将A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)应用于HFS治疗，疗效显著。1989年，美国食品药品监督管理局正式批准BTX-A为临床新型药物，BTX-A逐渐受到广大医师和患者的青睐，成为治疗HFS的有效方法。本研究探讨了BTX-A重复治疗与首次治疗HFS的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016—2018年邯郸市中心医院收治的HFS患者164例；年龄28～75岁，平均(49.87±12.76)岁；男性96岁，女性68岁；病程2个月至18年，平均(5.12±4.24)年；其中，左侧患者84例，右侧患者80例。纳入标准：符合《实用神经病学》(4版)[4]中面肌痉挛的诊断标准；单侧面肌不自主痉挛；病例资料完整。排除标准：存在继发性HFS病史者；近期行面部手术者；存在其他原因造成面部不自主运动者，如眼睑痉挛、口-下颌综合征及抽动症等；合并肉毒毒素过敏史者；近期使用会加重神经肌肉接头传递障碍的药物者，如抗菌药物等。根据接受BTX-A治疗的次数进行分组，其中76例首次接受BTX-A治疗的为首次治疗组，88例重复接受BTX-A治疗的为重复治疗组。首次治疗组患者中，男性50例，女性26例；平均年龄(50.58±10.03)岁；平均病程(5.44±5.6)年；其中左侧55例，右侧21例。重复治疗组患者中，男性46例，女性42例；平均年龄(49.18±13.22)岁；平均病程(5.61±3.58)年；其中左侧29例，右侧59例。两组患者的一般资料相似，具有可比性。

1.2 方法

(1)所有患者均给予注射用A型肉毒毒素(规格：100 U)，置于-5～8 ℃的低温环境下保存。采用0.9%氯化钠溶液将其稀释至25 U/ml，现配现用，操作过程中需保持低温环境。其中，首次治疗组患者为首次注射BTX-A进行治疗；重复治疗组患者在首次注射1周后追加注射BTX-A治疗，治疗5次以上(间隔1周)，注意1个月内总剂量不宜>200 U。(2)注射方法：根据具体痉挛症状、患者面部肌肉的肥厚程度和紧张度来定位并选取注射部位。选用1 ml注射器4号针头进行多点注射，眼轮匝肌注射位于上、下睑的内1/3、外1/3距睑缘2～3 mm处及距外眦10 mm颞侧眼轮匝肌处等5个位点，每位点注射2 U；降眉间肌，每侧1个位点，每位点注射2.5～5 U；颧大肌，每侧1～2个位点，每位点注射2 U；口轮匝肌，每侧1～4个位点，每位点注射2 U；降口角肌，每侧1个位点，每位点注射2 U；提上唇肌，每侧1个位点，每位点注射2 U；痉挛范围较广的患者，增加鼻肌、前额肌及颈阔肌等注射位点。共约10个注射位点，总剂量为40～60 U。注射完毕，密切观察0.5 h，患者无明显不适即可离院。

1.3 观察指标

首次治疗组患者于BTX-A治疗前及治疗后1个月行双侧面部电生理检测；重复治疗组患者于治疗前、末次BTX-A治疗的6个月末行双侧面部电生理检测。记录患者面神经电图(electro neurography，ENOG)与瞬目反射(blink reflex，BR)的变化情况。(1)ENOG：采用肌电诱发电位仪，将记录电极、参考电极分别放置于患者同侧眼轮匝肌处与鼻骨处，并将地线置于下颌及手臂处。刺激患者茎突孔处，将刺激频率调节为1 Hz，波宽为0.10 ms，带通为5～10 Hz，灵敏度为5 mv/D，分析时间为20～25 ms，扫描速度10 ms/D，设定等电位线。刺激强度以引出最大和较稳定的负相双相波作为标准，记录其潜伏期及波幅；其中，潜伏期指从刺激伪迹至诱发反应的初始偏转，测量峰值为CMAP的波幅，记录治疗前后CMAP差值(ΔCMAP)；观察R1、R2和R3，记录治疗前后的差值ΔR1、ΔR2和ΔR3，将患侧、健侧所测定的结果作比较。(2)BR：嘱患者取仰卧位，闭目后应用肌电仪进行检测，将刺激电极放置于单侧眶上切迹处，记录电极放置于双侧眼轮匝肌的下半部中央处，参考电极放置于鼻根双侧，地线置于下颌及单侧手腕。滤波范围为2～10 Hz，灵敏度为0.20 mV/D，扫描速度为10 ms/D，脉冲电流时间为2 ms，强度25～30 mA。在刺激同侧记录到潜伏10 ms左右的波形为R1，在双侧记录到的潜伏期为30 ms左右的波形为 R2(同侧)和R3(对侧)，测定平均潜伏期及波幅。同时，对所有患者的不同时点的发良反应情况进行记录(开始首次治疗组记录至治疗后1月末、重复治疗组记录至6个月末)。

1.4 疗效评定标准

根据Cohen分级标准[5]进行评价面肌痉挛程度，首次治疗组于治疗前及治疗后1个月、重复治疗组于治疗前及治疗后6个月末评定眼睑和面肌痉挛强度。(1)0级：无痉挛症状；(2)Ⅰ级：受外部刺激出现轻度痉挛症状；(3)Ⅱ级：轻度痉挛，受刺激后可见颤动，但未出现功能障碍；(4)Ⅲ级：中度痉挛，可见面部明显颤动，有轻微功能障碍；(5)Ⅳ级：重度痉挛，严重影响正常工作和生活。治疗后，痉挛强度由Ⅱ—Ⅳ级降为0级，为完全缓解；由Ⅱ—Ⅳ级降为Ⅰ—Ⅱ级，为明显缓解；由Ⅳ级降为Ⅲ级，为部分缓解；未出现以上任何变化，为无效。总缓解率=(完全缓解病例数+明显缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

重复治疗组患者的总有效率略高于首次治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)；重复治疗组患者的完全缓解率明显高于首次治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者本次治疗前ENOG情况比较

本次治疗前，首次治疗组患者患侧、健侧的CMAP振幅、潜伏期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；重复治疗组患者患侧CMAP振幅显著低于健侧，差异有统计学意义(P<0.05)；重复治疗组患者患侧、健侧的潜伏期潜伏期比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

表2 两组患者本次治疗前ENOG情况比较Tab 2 Comparison of ENOG between two groups before and after treatment

注：与健侧比较，▲P<0.05

Note: vs. the healthy side,▲P<0.05

2.3 两组患者治疗前后CMAP、BR波幅降低差值比较

两组患者治疗前后ΔCMAP、ΔR1、ΔR2和ΔR3的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后CMAP、BR波幅降低差值情况比较Tab 3 Comparison of amplitude reduction of CMAP and BR between two groups before and after treatment

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

重复治疗组患者的不良反应发生率明显低于首次治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

3 讨论

HFS发作期间无规律，间歇时间不定，可能是因面神经根部在脑干出口处受血管严重压迫导致，早期仅发作于自主活动、紧张或情绪激动时，平静状态下逐渐消失，病情呈慢性进行性[6]。绝大多数HFS患者无明显疼痛，但HFS可导致患者出现社会生活或心理功能障碍，造成其生活质量下降。目前，针灸及理疗等临床常规治疗的效果短暂，且随着疾病进展其效果逐渐不理想。手术治疗的效果理想，但有研究结果显示，除血管压迫致病因素外，患者年龄、血压及动脉粥样硬化等因素均可在一定程度上影响面肌痉挛发作，上述情况可能影响手术等的治疗效果，甚至可能导致不可逆的永久性损害如永久性面瘫等[7]。

BTX-A局部注射治疗HFS是近年来神经疾病治疗领域中的重大发现及进展之一，其疗效、不良反应及ENOG等情况也逐渐受到关注。临床实践结果显示，BTX-A局部注射的治疗效果通常可在3～12个月的治疗期内维持稳定水平[8]。本研究中，重复治疗组患者的总有效率略高于首次治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)；重复治疗组患者的完全缓解率明显高于首次治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。说明两种治疗方案均能获得较为满意的疗效，其中重复治疗方案的完全缓解率更为显著，BTX-A局部注射能使>75%的HFS患者注射区域的局部面肌痉挛症状完全缓解或明显缓解，与相关研究结果相符[9]。BTX-A是由革兰阳性菌——厌氧性梭状肉毒芽孢杆菌生成的细胞外毒素，其作用于胆碱能神经末梢，高度选择性地与突触小体相关蛋白25(synaptosomal associated protein of 25KD，SNAP-25)结合，进而有效抑制钙离子所参与介导的乙酰胆碱释放过程，阻止神经末梢内囊泡与突触前膜结合，注射部位的目标肌肉出现化学去神经支配，可引起机体肌肉出现松弛性麻痹，甚至可能出现可逆性的功能瘫痪，可有效缓解面肌痉挛。

末端运动潜伏期是指从刺激到CMAP波起始点的时间，可直接评价机体运动纤维由刺激点至支配肌肉期间的传导功能[10]。CMAP波幅则可作为临床参数，其可间接反映神经纤维的数量和同步兴奋的程度，以评价执行功能的神经和肌肉的总量。本研究中针对HFS患者进行ENOG检查结果显示，治疗前，首次治疗组患者患侧、健侧的CMAP振幅、潜伏期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。证明了HFS患者病变部位未累及面神经颅外段，其面神经颅外段的传导以及兴奋功能未明显受损。同时，重复治疗组患者患侧、健侧的潜伏期比较，差异无统计学意义(P>0.05)。这是因为BTX-A引起的化学去神经作用具有短暂性，神经末梢发生芽生，连接新神经并建立新神经肌肉传导，从而恢复作用部位至原态，以上通常需12～24周，而其对目标神经肌肉接头的传导阻滞也具有可逆性，间段约3～4个月后，HFS患者逐渐恢复神经肌肉接头功能，面部肌肉的收缩功能也逐渐恢复[11-12]。

重复治疗后，大多数患者面神经诱发肌电图一般表现为CMAP波幅显著下降，潜伏期延长，由于该过程是可逆的，在3～4个月内神经肌肉接头功能恢复正常时，潜伏期恢复至正常水平，而CMAP恢复则需>6个月。本研究结果显示，治疗前，重复治疗组患者患侧CMAP振幅显著低于健侧，差异有统计学意义(P<0.05)。说明长期治疗可能导致残存的BTX-A累积发挥作用，或是SNAP-25的残片会影响新生SNAP-25的插入，最终导致可兴奋的肌纤维数量显著减少。此外，BR用于评价BTX-A对HFS患者脑干功能的影响。本研究中，两组患者治疗前后ΔCMAP、ΔR1、ΔR2及ΔR3的差异均无统计学意义(P>0.05)，与相关研究结果相近[13]。提示BTX-A局部注射治疗可降低周围神经核脑干中间神经元兴奋性，但其降低幅度差异不显著，故认为多次重复BTAX治疗未增加对面神经和脑干功能的影响。

本研究结果显示，重复治疗组患者的不良反应发生率明显低于首次治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。提示BTX-A局部注射治疗方案均能出现不良反应，但重复治疗方案的并发症发生情况相对首次治疗方案的相对低。上睑下垂、口角不对称、闭目无力及溢泪等是BTX-A局部注射治疗HFS的常见并发症，尤其是口角不对称，这可能是因为患侧口轮匝肌、颧大肌及笑肌注射BTX-A后，肌肉松弛且收缩力较低，而健侧的肌肉收缩力正常，故口角不对称，歪向对侧[14]。因此，临床仍需就降低并发症率等安全性问题进行相关改进措施的研究。

综上所述，BTX-A重复治疗与首次治疗偏侧面肌痉挛的疗效相近，临床获益情况均较好，其中重复治疗方案的综合疗效评价更优。