核黄素磷酸钠预防大剂量甲氨蝶呤化疗后口腔溃疡的效果观察

李应婷 苗雨青（通讯作者）

（1江苏省盐城市第一人民医院药剂科 江苏 盐城 224001）

（2江苏省盐城市第一人民医院血液科 江苏 盐城 224001）

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）系恶性程度较高的淋巴瘤，自然病程仅数月，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的化疗方案在一定程度上可改善PCNSL患者的预后。但因HD-MTX在体内代谢缓慢，导致的不良反应，限制了部分患者的使用，其主要表现为不同程度的口腔黏膜炎、溃疡及胃肠道损伤等。对于免疫力差的患者，可能继发细菌、真菌等感染，不仅增加了治疗时间和治疗成本，而且严重者可导致死亡[1]。目前临床上常用的解救方案为亚叶酸钙溶液含漱和静脉推注，但仍有部分患者会发生严重的口腔溃疡、感染等[2]。鉴于核黄素磷酸钠在临床上对溃疡的治疗成功经验，本次在亚叶酸钙的基础上联用核黄素磷酸钠，观察联合方案对口腔溃疡及胃肠道黏膜损伤等副反应的防治效果，具体报告如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月—2018年9月期间我院血液内科收治的原发中枢神经系统淋巴瘤患者、共14例，累计接受了108次HD-MTX方案（3g/m2）化疗。纳入标准：按血液病诊断标准[3]，PCNSL诊断明确；所有患者治疗前均无口腔溃疡、胃肠黏膜损害及感染等不适；签署知情同意书。

1.2 方法

共纳入了14名PCNSL患者，累计接受了108次HD-MTX方案（3g/m2）化疗，随机分为实验组和对照组，各54例。对照组常规于化疗结束12小时后接受亚叶酸钙解救治疗（15mg/m2）并监测甲氨喋呤血药浓度直至低于0.2μmol/L停止给药。实验组在亚叶酸钙解救治疗（剂量、疗程同前）的基础上联用核黄素磷酸钠治疗，具体为HD-MTX方案化疗前2天开始给予核黄素磷酸钠（60mg/d）静脉滴注至化疗结束后1周。两组患者的基本资料，如性别、年龄、分期等，对比分析无统计学差异。

1.3 观察指标

按WHO抗癌药物毒性反应分级标准[4]，观察、评估并统计两组患者口腔黏膜损害及胃肠道损伤的发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件，χ2检验计数资料，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2.结果

两组患者化疗毒副反应比较，实验组口腔黏膜损害及胃肠道黏膜损害的发生率均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表。

表 两组患者不良反应发生情况比较[n（%）]

3.讨论

甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂， 在抗恶性血液病中的治疗里主要有两种用法，一种是小剂量鞘注，常无明显不良反应；另一种是大剂量静脉滴注，在治疗过程中常引起口腔溃疡，严重时可出现乏力、食欲不振、白细胞减少、剥脱性皮炎及感染等，其中以口腔和胃肠道黏膜损害最为显著[1]。由非角质鳞状上皮细胞为主要组成部分的口腔黏膜会每隔7～14天更新一次。HDMTX可通过阻滞细胞内DNA复制，抑制口腔粘膜上皮细胞的增生，导致口腔粘膜的基底细胞更新障碍，继而引起黏膜萎缩及胶原断裂，最终诱发口腔黏膜溃疡[5]；同样HD-MTX可破坏胃肠道黏膜完整性和微绒毛结构，进而导致炎症反应。当患者化疗后，机体免疫力低下，口腔自洁能力下降、进食以及饮水减少，促进了吲哚、硫氢基等物质产生，使得口腔内环境遭到破坏，进而导致口腔黏膜受损、感染等。由HD-MTX引起的口腔炎或溃疡会发生于其使用后3～7天。

一旦出现口腔溃疡，不但会影响患者的生活质量，而且会影响化疗的如期进行。因此预防口腔溃疡的出现成为HD-MTX如期使用的首要解决的问题。曾有人使用激素、抗生素等治疗，长期使用会引起口腔的菌群失调，最终导致真菌的发生。核黄素磷酸钠注射液是核黄素的补充剂，是机体组织细胞代谢和修复的重要营养元素，它参与机体的生长代谢，促进上皮组织再生和修复[6]。吕志芳等发现局部应用核黄素磷酸钠注射液治疗化疗引起的白血病患儿的口腔溃疡，不但安全而且有效[6]。因此，我们在上述研究的基础上，在HD-MTX使用时联合核黄素磷酸钠注射液，以期预防口腔溃疡、胃肠道损伤的发生。本次相对于对照组患者，实验组患者的口腔溃疡及胃肠道黏膜损伤发生率，均明显降低，具有统计学差异。说明在PCNSL患者行HD-MTX化疗时，加入核黄素磷酸钠注射液能够有效预防口腔溃疡、胃肠道粘膜损伤等发生。

因PCNSL常见于年龄较大的患者，机体免疫力低下，故而更容易发生口腔溃疡等副反应，从而影响了患者的治疗。采取预防性使用核黄素磷酸钠，降低了HD-MTX化疗引发的口腔溃疡、胃肠道粘膜损伤等副反应，减轻了因HD-MTX化疗给患者带来的不适，使得其能如期完成所有疗程，提高了PCNSL患者化疗成功率，明显改善了患者的生存质量，提高了患者对治疗的依从性。因此，联合使用亚叶酸钙和核黄素磷酸钠更能有效的控制HDMTX化疗引起的口腔溃疡、胃肠道黏膜损伤等副反应，其临床安全性、可操作性良好，具有一定的临床推广价值。