索拉非尼在治疗Fms样酪氨酸激酶3基因内部串联重复突变阳性急性髓系白血病中的临床分析

熊文艳，徐征

（河南省信阳市中心医院 血液科，河南 信阳 464000）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）是起源于造血干细胞的恶性克隆性增殖性疾病，经临床统计观察，约20%～30% AML患者存在Fms样酪氨酸激酶3基因内部串联重复（Fms-like tyrosine kinease 3-internal tandem duplication, FLT3-ITD）突变，此类白血病初发时往往存在高白细胞计数，骨髓原始细胞负荷高，诱导缓解率低，预后差且早期死亡率高[1-4]。索拉非尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过与FLT3酪氨酸激酶竞争三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）结合位点从而抑制其活性，下调丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号通路，进一步促进白血病细胞凋亡[5]。目前国内外多研究表明索拉非尼在复发难治性伴有FLT3-ITD突变的急性髓系白血病治疗中取得良好效果[2,6]。甚至有研究提出索拉非尼联合化疗一线治疗FLT3-ITD突变急性髓系白血病[7]。本研究回顾性分析本院2015 年6月至2018年6月40例确诊为伴FLT3-ITD突变AML患者的临床特征及使用索拉非尼治疗的效果分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以本院2015年6月至2018年6月收治的40 例初发初治的伴FLT3-ITD突变AML患者为分析对象，40例患者均完成诱导治疗及治疗后评估。回顾性分析其发病时的临床及实验室检查特征。根据所选治疗方法的不同分为索拉非尼联合化疗诱导治疗组18例和单纯化疗组22例，两组患者临床特征见表1。另外单纯化疗组22例患者中有14例未缓解，其中10例患者选用索拉非尼联合化疗再次诱导，7例达完全缓解（complete response,CR），2 例部分缓解（partial response, PR），1例不缓解（no response, NR）。以上患者均自愿接受化疗，并签署知情同意书。

1.2 治疗方案

索拉非尼用法用量为400 mg，口服，2次/d，空腹或餐后2 h用温开水送服。观察用药患者血常规及药物耐受情况。化疗方案采取蒽环类药物（柔红霉素、米托蒽醌、去甲氧柔红霉素及吡柔比星）联合阿糖胞苷常规方案化疗。部分年老体质差或感染患者选用阿糖胞苷、阿柔比星、粒细胞集落刺激因子（cytarabine aclarubicin granulocyte colony-stimulating, CAG）或阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、阿柔比星、粒细胞集落刺激因子（cytarabine homoharringtonine aclarubicin granulocyte colonystimulating, CHAG）方案化疗。初治不缓解再次原方案诱导缓解治疗，或加用口服索拉非尼诱导治疗。若完全缓解可选巩固化疗或转上级医院行异基因造血干细胞移植治疗。

1.3 疗效评估

患者临床症状完全消失，且外周血涂片无幼稚细胞，血常规血小板＞100×109/L，血红蛋白 ＞100 g/L，中性粒细胞＞1.5×109/L。骨髓象正常部分者为CR，骨髓象、血象及临床症状中有两项未能达到CR标准者为PR；骨髓象、血象及临床症状均未能达到标准者为NR。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。根据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）对抗癌药物的不良反应评估标准对参与此次研究的患者进行安全评估。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以百分比（%）表示；组间分类变量比较采用t检验、χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者临床特征 例（%）

2 结果

2.1 40例FLT3-ITD突变AML患者临床一般特征

按照法美英（France-America-British, FAB）分型：本组中M5亚型所占比例最高，初发时高白细胞计数患者占90%。骨髓原始细胞比例为71.8%。40例患者中10例合并NPM1（NPM1基因位于第5号染色体长臂5 q35）突变，染色体核型分析：正常者28例，异常者7例，培养失败5例。见表2。

表2 伴有FLT3-ITD突变的急性髓系白血病患者的一般资料

2.2 治疗效果及不良反应

40例初治FLT3-ITD突变的急性髓系白血病中，有22例选择单纯化疗，17例为标准剂量化疗，5例为小剂量方案化疗，其中NR 14例，PR 3例，CR 5例，总缓解率36.36%。选用索拉非尼联合化疗者18例，其中标准剂量化疗为10例，小剂量化疗8例。其中NR 3例，PR 5例，CR 10例，总缓解率为83.33%，两组患者初治总诱导缓解率为57.50%。使用索拉非尼联合化疗患者的缓解率明显高于单纯化疗组，差异有统计学意义（P=0.038）。

联合与不联合索拉非尼治疗的安全性比较显示。两组患者均有不同程度的恶心、呕吐、感染及骨髓抑制等副反应现象，均出现粒细胞缺乏。其中感染率为100%（包括口腔、上呼吸道、肺部、消化道、泌尿道及皮肤等）。单纯化疗组粒细胞缺乏时间为（17.4±2.5）d，索拉非尼联合化疗诱导治疗组为（19.6±3.3）d，差异无统计学意义（P=0.081）；单纯化疗组血小板小于20×109/ L的天数为（20.5±3.5）d，索拉非尼联合化疗的为（23.4±2.6）d，两组均有不同程度的感染，差异无统计学意义（P=0.076）。其他非血液学毒性：消化道反应、肝酶升高、胆红素升高及出血等症状发生例数差异均无统计学意义（P＞0.05）。值得提出的是服用索拉非尼组有3例患者出现轻度皮疹，经对症处理后皮疹得到控制。有2例患者出现手足综合征，经积极处理病情好转。以上均未出现严重心律失常或胰腺炎等症状，且均能耐受索拉非尼治疗。见表3。

2.3 两组患者的生存状态

表4结果显示化疗后完全缓解后病人随访1年复发率比较，单纯化疗组1年复发率高于索拉非尼联合化疗诱导治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。表5结果显示两组中位生存时间的比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 索拉非尼治疗期间的毒副作用发生情况

表4 两组患者的CR复发率比较

表5 两组患者中位生存时间的比较

3 讨论

急性髓系白血病AML属于恶性血液系统肿瘤，主要采用诱导缓解结合巩固维持治疗模式。目前AML的诱导换了标准方案主要为蒽环类抗肿瘤药物+阿糖胞苷。此类化疗方案有着60%～80%的完全缓解率。本研究发现伴有FLT3-ITD突变的AML采用上述化疗缓解率低，为36.36%，且预后差，进一步论证表明FLT3-ITD突变为AML预后不良指标之一[1-2,4]。近年来，随着索拉非尼应用于急性髓系白血病的研究，大大改善该类AML初步治疗诱导缓解率，索拉非尼最早用于肝癌及肾癌等实体肿瘤。因索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂，它可以抑制多种关键的酪氨酸激酶，如：血管内皮细胞生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2）、FLT3、干细胞因子的受体（C-Kit）等。近年来，国内外研究索拉非尼应用于急性髓系白血病的临床研究报道屡见不鲜，研究表明索拉非尼联合化疗能有效提高伴FLT3-ITD突变AML的诱导缓解率，索拉非尼联合异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）治疗能获得更好的长期生存[8]。张钰等[6]研究表明索拉非尼以可作为难治复发FLT3突变阳性AML挽救性治疗策略，移植前后应用均能降低移植后患者的复发率，提高生存率。祖璎玲等[9]研究表明伴FLT3-ITD阳性患者在移植后口服索拉非尼可改善患者预后。贾晋松等[10]研究索拉非尼单药治疗FLT3-ITD突变阳性的急性髓系白血病取得良好效果。另一研究表明索拉非尼联合小剂量阿糖胞苷治疗FLT3+复发难治急性髓系白血病的初步临床研究表明取得良好效果[11]。甚至有研究表明索拉非尼联合化疗一线治疗FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病[7]。而使用索拉非尼安全性研究国内外亦有研究，RÖLLIG等[12]就索拉非尼联合标准方案对于治疗60岁以上及年轻患者采取随机双盲研究。国内秘营昌等[13]就年轻初治急性髓系白血病应用索拉非尼的有效性和耐受性进行分析总结评价，发现索拉非尼并不改善患者CR，但增加了患者总生存率，加用索拉非尼相关发热、恶心、出血、皮疹及手足症状增加，降低患者耐受。索拉非尼在FLT3-ITD突变急性髓系白血病治疗的作用如何？本研究回顾性分析本院近年来伴有FLT3-ITD突变的急性髓系白血病，发现该类白血病发病时白细胞高、高肿瘤负荷、预后差。选用索拉非尼联合的治疗FLT3-ITD突变AML患者，取得了明显的效果，为此类高危白血病患者初治带来更好的缓解率，提高短期生存，为后期治疗争取更多的时间。且单纯化疗初治不缓解的病人选用索拉非尼再次诱导治疗亦取得了不错治疗效果，达到了挽救性治疗该类患者的目的。且本研究发现，未见索拉非尼严重不良反应，部分年老患者后续单纯口服索拉非尼治疗，取得较好的血液学缓解，目前正在进一步追踪该类患者。故本研究推荐伴有FLT3-ITD突变AML患者首选含有索拉非尼方案化疗。