新疆地区非综合征型唇腭裂环境因素的研究

闫广鹏 李军

非综合征型唇腭裂(NSCL/P)是较常见的出生缺陷性疾病，由于家族史、地理环境、孕妇年龄及接触暴露因素不同，在全球的发病率不同，中国平均发病率约为1.3/1 000，高于世界平均发病率[1]，NSCL/P给患者的健康、生活质量、语言交流及家庭经济带来严重影响,是社会公共卫生领域普遍关注的问题之一[2-3]。

目前研究认为NSCL/P的致病因素为基因和环境的相互作用造成，基因方面的研究认为VAX1、CDH1、IRF6等基因与NSCL/P的发生存在密切关联，环境因素方面认为孕妇年龄、家族史、怀孕期间接触的暴露因素等与NSCL/P的发生有密切关系[4-6]。

本研究选取中国新疆地区的维吾尔族NSCL/P患者进行研究，探讨环境因素与NSCL/P发病的相关性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取新疆地区2014～2017 年就诊于新疆维吾尔自治区人民医院的NSCL/P患者156 例作为病例组，同时选取正常新生儿305 例作为对照组，所有病例组和对照组均经3 名以上副主任医师诊断，本研究通过伦理委员会审批，所有参与对象父母签订知情同意书。

病例组纳入标准：①三代以内均居住在新疆地区的维吾尔族人群；②患有NSCL/P的患者；③不伴有其他先天缺陷性疾病；④父母为研究对象的直系父母。

对照组纳入标准：①三代以内均居住在新疆地区的维吾尔族人群；②无任何先天性缺陷疾病；③父母为研究对象的直系父母。

1.2 研究内容

对所有参与者的父母进行面对面的问卷调查，调查项目包括研究对象及父母年龄，母亲孕期生病情况、吃药、补充营养、饮食情况，家庭经济状况和双亲家族遗传史，研究对象的胎次及妊娠型，同胞有无缺陷性疾病等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对收集的数据进行统计分析，对纳入的环境因素进行卡方检验和Logistic单因素和多因素回归分析，对P<0.05认为有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例组和对照组基本情况

156 例NSCL/P患者中，单纯唇裂19 例(12.2%)，唇裂伴腭裂88 例(56.4%)，单纯腭裂49 例(31.4%)；病例组中农村户口为116 例(74.4%)，城市户口为40 例(25.6%)，对照组中农村户口为108 例(35.4%)，城市户口为197 例(64.6%)。

2.2 2 组父母及家庭情况

2 组中孕妇年龄和父亲年龄与NSCL/P无统计学意义(P>0.05)；胎次方面，病例组三胎以上占的比例明显高于对照组，2 组比较三胎以上相对于一或二胎是NSCL/P的危险因素(OR=2.17，95%CI:1.45-3.24)；家庭经济方面，对照组的高等经济条件占的比例(51.1%)明显高于病例组(25.0%)，2 组比较，家庭低、中等经济条件相对于高等经济条件是NSCL/P的危险因素(OR=6.24,95%CI:3.69-10.57；OR=1.96,95%CI:1.21-3.18)(表 1)。

表 1 2 组父母及家庭基本情况

表 2 双亲家族史及同胞患病情况

2.3 双亲家族史及同胞患病情况

母亲家族史、父亲家族史、同胞患有NSCL/P是NSCL/P发生的危险因素(OR=5.59，95%CI：2.95-10.62；OR=2.67：95%CI：1.50-4.78；OR=4.24，95%CI：1.77-10.15)；双亲家族其他缺陷性疾病史、同胞患其他缺陷性疾病与NSCL/P发病无相关性(P>0.05)(表2)。

2.4 2 组孕妇服用药物情况

2 组孕妇在服用药物方面进行分析，在止吐药、镇静药、保胎药、补血药两组比较统计学无意义(P>0.05)，在抗生素、感冒药、解热镇痛药、镇咳药，2 组进行统计学分析，有统计学意义(P<0.05)(表 3)。

2.5 孕妇接触暴露史情况

孕妇怀孕期间生病、怀孕期间用药是NSCL/P发病的危险因素(OR=4.62，95%CI：2.19-9.76；OR=1.99,95%CI：1.04-3.79)；孕期补充维生素及叶酸是NSCL/P的保护性因素(OR=0.09,95%CI：0.06-0.14)；流产史、妊娠型与NSCL/P发病无相关性(P>0.05)(表 4)。

2.6 NSCL/P的多因素Logistic回归分析

单因素统计分析有统计学意义的影响因素进行多因素分析，结果：母亲怀孕期间用药、母亲家族史、父亲家族史会增加NSCL/P发病危险；家庭经济条件、补充维生素及叶酸是NSCL/P的保护性因素(表 5)。

表 3 2 组孕妇服用药物情况

表 4 孕妇接触暴露史情况

表 5 NSCL/P多因素Logistic回归分析

3 讨 论

NSCL/P是较长见的出生缺陷性疾病之一，目前研究认为是基因和环境因素相互作用所致，本研究新疆地区环境因素与NSCL/P发病的相关性，结果发现NSCL/P中以唇裂伴腭裂类型发病率最高，单纯腭裂次之，单纯唇裂发病最低；156 例NSCL/P患者中，农村户口为74.4%，城市户口为25.6%，农村地区明显多于城市，这可能与农村地区医疗条件差，对产检不重视，收入较低，农民生活质量低，农村孕妇怀孕期间营养较差有关，加上农村地区近亲结婚较多，这些因素可能会导致农村地区NSCL/P患者较城市多，与多力昆等[7-10]研究结果是相似的。

2 组中，孕妇年龄和父亲年龄与NSCL/P的发病无相关性(P>0.05)；舒申友等[11]研究认为母亲怀孕年龄小于19 岁或者大于35 岁是NSCL/P发病的危险因素，父亲年龄大于35 岁是NSCL/P发病的危险因素；2012 年Herkrath等[12]的Meta分析认为，父亲年龄大于40 岁与20～39 岁相比，使胎儿患NSCL/P的几率增加58%,母亲生育年龄大于40 岁与20～29 岁相比，使胎儿患NSCL/P的几率增加28%，母亲生育年龄在35～39 岁与20～29 岁相比，使胎儿患NSCL/P的几率增加20%。

本研究中，家庭经济条件是NSCL/P的保护性因素，这可能与经济条件好的家庭能接受更好的医疗服务，平时注意医疗保健，孕妇身心状态好，定期进行产检，避免接触危险因素，孕前及孕期补充充足的营养物有关，这与Acua-González等[13]的研究基本一致。

生育三胎或以上是NSCL/P的危险因素，这可能与新疆地区的维吾尔族人群以多子多福为主要特点的生育观念对新疆广大家庭造成的影响，使本来就不富裕的家庭条件，雪上加霜，使孕妇得不到良好的医疗保健，同时，广大维吾尔族人群普遍文化水平较低，对优生优育政策及保健知识了解较少有关，这与于丽丽等[14]的研究结果认为单胎是NSCL/P的保护性因素，结果是一致的。

父母家族史是NSCL/P的危险因素，NSCL/P患者中具有家族史的占有一定的比例，柯星等[15]对1 967 例NSCL/P患者进行研究，其中164 例(8.34%)患者有家族史，唇裂合并腭裂、唇裂合并牙槽裂、单纯性唇裂和单纯性腭裂家族史占有率分别为:9.65%、8.54%、8.11%和6.19%，认为家族史与NSCL/P的发生有关；Goto等[16]研究表明425 例NSCL/P中，82 例(19.29%)有家族史，研究认为有家族史背景的患者发生唇裂合并腭裂的风险是单纯性唇裂、唇裂合并牙槽裂和单纯性腭裂的1.99 倍，单纯性唇裂、唇裂合并牙槽裂、唇裂合并腭裂、单纯性腭裂家族史占有率分别为10.97%,18.29%,56.09%和14.63%。

母亲怀孕期间生病是NSCL/P的危险性因素(OR=4.62)，这可能与孕期生病主要为发热、感冒，病毒通过胎盘屏障进入胎儿体内造成调节各突起融合的机制发生异常，造成各突起不能正常生长发育，从而造成NSCL/P的发生,Li等[17]研究认为孕妇生病可能增加NSCL/P的发生(OR=3.173,95%CI:1.100-9.149)。

孕妇服用药物会增加胎儿患NSCL/P的风险(OR=2.53，95%CI:1.29-10.94)，问卷调查发现孕妇生病常服用降温药、止痛药、抗炎药、抗生素类药物，胎儿面部的生长发育主要在前3个月完成，在此期间，如果受到可通过胎盘屏障的药物作用，将会造成胚胎的器官发育异常导致结构和机能的缺陷出现婴儿畸形的发生；Veroniki等[18]与Enato等[19]的Meta分析研究认为抗癫痫药物是NSCL/P的危险因素，包括乙琥胺(OR=3.04,95%CI:1.23-7.07),丙戊酸钠(OR= 2.93,95%CI:2.36-3.69),托吡酯(OR=1.90,95%CI:1.17-2.97), 苯巴比妥(OR=1.83,95%CI:1.35-2.47), 苯妥英钠 (OR=1.67,95%CI:1.30-2.17),卡马西平(OR=1.37,95%CI:1.10-1.71)。

补充维生素及叶酸是新疆维吾尔族人群NSCL/P的保护性因素OR=0.36(0.19-0.77)，Angulo-Castro等[20]的研究认为怀孕期间母体缺乏叶酸是胎儿发生NSCL/P的重要危险因素(OR=3.27,95%CI：1.32-8.09)，缺乏维生素也是NSCL/P的重要危险因素(OR=2.6,95%CI:1.19-7.27),叶酸是胎儿生长发育重要的营养素，是身体新陈代谢的重要物质，还是氨基酸合成的必要成分，是机体细胞发育和生长不可缺少的，叶酸对细胞的分裂繁殖及促进蛋白质的生成起着重要的作用，如果在怀孕期间缺乏叶酸，可能导致婴儿出现结构和功能上的缺陷[21-22]。

综上所述，孕妇服用药物是新疆地区NSCL/P的危险因素，应该加强优生优育政策的宣传，加强医疗保健知识，避免盲目的服用一些致畸性的药物，预防唇腭裂的发生，从而提高家庭生活质量；在怀孕期间孕妇应加强营养品的摄入，多吃富含蛋白质高的食物，叶酸及维生素的摄入是不可缺少的，注意营养平衡，多吃蔬菜和水果，同时，孕妇不能经常烦恼焦虑，保持良好的身心健康，加强身体的抵抗力，尽量减少孕期期间生病。