蛇毒血凝酶在全髋关节置换术中的局部应用

马胜山，黄丛威，孙 阳，金成哲

全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）手术创伤较大，无止血带辅助导致围术期失血较多。据文献报道，THA围手术期总失血量可达2000 mL[1]，术后平均输血率达超过20%[2]。目前通过静脉及局部应用止血药来减少围术期失血量的方法，已广泛应用于临床并且取得了良好的效果。根据药物作用机制，将止血药分为抗纤溶药物（代表药物为氨甲环酸）及促凝血药物（代表药物为蛇毒血凝酶）。目前临床上氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）应用较多，已有研究[3-4]证实，局部应用TXA在THA术中应用的有效性及安全性，但仍有部分患者需输血治疗。蛇毒血凝酶是一种蛇酶制剂，目前已广泛应用于内外科止血治疗，具有止血安全、迅速的特点[5-6]。国内已有学者通过小样本随机对照试验证明，人工髋关节术前静脉应用蛇毒血凝酶，可减少术中出血量并且不增加血栓形成风险[7]。局部应用蛇毒血凝酶理论上比静脉应用更安全，但其止血有效性尚待研究验证。术中局部应用蛇毒血凝酶，对减少人工髋关节置换术后失血及安全性的研究尚未见报道。本研究于2016年1月—2017年4月，选择我院行单侧全髋关节置换术的患者45例，通过分析比较不用止血材料、局部应用TXA及局部应用蛇毒血凝酶3组THA患者的相关资料，分析局部应用蛇毒血凝酶对出血量、血红蛋白等指标及术后血栓等并发症的影响，探讨其止血的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 共选择45例患者，随机分为A、B、C组，每组15例。纳入标准：（1）单侧人工全髋关节置换。（2）凝血功能正常。排除标准：（1）TXA、蛇毒血凝酶过敏。（2）凝血功能异常。（3）既往服用抗凝药物。（4）严重肝肾功能异常。本研究经过医院伦理委员会通过，均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 麻醉后取健侧卧位，取患髋外侧纵行切口约10 cm。距粗隆附着处0.5 cm切断臀中肌前部，“L”型切开臀小肌、关节囊，暴露股骨颈。小粗隆上一横指向大粗隆方向截骨，取出股骨头颈部。检查髋臼内无异物，从小到大逐号使用髋臼锉准备髋臼，直至均匀渗血。将合适大小髋臼杯击入，控制外倾45°，前倾15°。两枚螺钉加强固定，装配臼杯内衬，纱布填塞。股骨近端开槽，从小到大扩髓，置入合适大小施乐辉公司生物假体柄，装配合适大小球头。复位髋关节，检查稳定性和活动度好，关节腔留置引流管。

A组不使用止血材料。B组常规缝合关节囊后关节腔注射50 mL TXA。C组常规缝合关节囊后关节腔注射12 mL蛇毒血凝酶（生产厂家：兆科药业（合肥）有限公司；生产批号：国药准字H20060895）。

术后24 h开始，皮下注射低分子肝素钙，1次/d。术后第1 d晨测血常规等指标，若Hb＜80 g/L，给予输血；Hb为80～l00 g/L时，根据具体情况决定是否输血。定期复查感染指标、肝肾功能、凝血功能等。术后3～10 d复查双下肢深静脉彩超。引流管常规放置48 h。

1.3 观察指标 （1）术前资料。统计3组性别、年龄、体重指数（BMI），术前血红蛋白（HB）及术前血小板。（2）术后资料。统计3组术中失血量、术后24 h引流量、术后血小板、术后血红蛋白、等，手术前后凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）指标变化，以及存在输血指征人数、有无血栓、肺部感染和切口感染等并发症。术中失血量计算：吸引器瓶中液体总量减去冲洗液量，再加上术中纱布增加的净重。术后24 h引流量包括伤口引流量，再加上敷料预计增加的净重。

l.4 统计学分析 选用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，3组间比较使用方差分析，两两比较使用SNK法，数据以均数±标准差（）表示，如患者的年龄、体重指数、血红蛋白、血小板、凝血常规、术中出血量、术后24 h引流量等。计数资料如患者的性别、输血率等采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前资料 3组在性别（P=0.507）、年龄（P=0.234）、BMI（P=0.162）、Hb （P=0.118）、血小板（P=0.06）、PT（P=0.369）、APTT（P=0.165）、TT（P=0.657）、FIB（P=0.074）方面无统计学差异，具有可比性。见表1、表3。

2.2 术后资料 3组术中失血量无统计学差异（P=0.975）。3组术后 24 h引流量（P＜0.001）、术后Hb（P＜0.001）及手术前后Hb差值（P=0.007）有统计学差异。术后血小板和手术前后血小板差值无统计学差异。见表2。

3组PT、APTT、TT、FIB比较及其手术前后差值无统计学差异。见表3。A组有5例输血，B组2例，差异有统计学意义（P=0.04)。3组均未发生深静脉血栓形成、肺部感染、切口感染等并发症。

表1 术前一般资料比较

表2 术后资料比较

表3 手术前后凝血常规指标比较

3 讨论

蛇毒血凝酶是一种蛇酶制剂，最早从巴西蝮蛇蛇毒中分离提纯，具备“类凝血酶”及“类凝血激酶”活性成分[8]，能使纤维蛋白原降解，释放出纤维蛋白肽A，生成可溶的不稳定纤维蛋白Ⅰ单体。通过血凝酶的持续作用，可溶性纤维蛋白Ⅰ单体聚合成纤维蛋白Ⅰ多聚体，促进血小板在血管破损处聚集[9]，在局部形成血小板止血栓，从而发挥止血作用。TXA是一种赖氨酸合成衍生物，可以阻抑纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，最终发挥抗纤溶作用[10]。在正常血管内，蛇毒血凝酶不会使血小板聚集，故不会激活凝血酶原转变为凝血酶，因而其在正常血管内无凝血作用[11]。国内已有学者证实，蛇毒血凝酶在普外科、神经外科及骨科手术中应用的有效性及安全性[12-13]，但蛇毒血凝酶在全髋关节置换术中应用的研究较少。

尽管已有众多研究报道，TXA能在减少全髋关节置换术后出血量的同时，不增加血栓形成的发生概率[14-15]，但是仍有部分患者术后需输血治疗，而且其安全性尚存在争议[16-17]。所以，如何在不增加血栓形成风险的同时进一步减少全髋关节置换术后失血，成为了当前临床工作中的重点。近几年蛇毒血凝酶在外科手术中的应用越来越多，其止血的有效性及安全性也得到了证实。国内有学者通过小样本研究证明，髋关节置换术前应用血凝酶对患者凝血功能无影响[18]，但其止血的有效性还需进一步研究。局部应用蛇毒血凝酶和理论上和静脉应用能取得相似的止血效果，且相比静脉应用蛇毒血凝酶有更多的优点，包括操作方便，针对性地提高出血部位的药物聚集浓度，降低潜在的血栓形成风险。故本研究分析术中不使用止血材料、局部应用TXA及局部应用蛇毒血凝酶3组患者相关资料，探讨全髋关节置换术中局部应用蛇毒血凝酶能否在不增加血栓、感染等并发症的前提下，进一步减少术后出血量，降低输血率。

本研究以空白组及TXA组作为对照组，分析患者手术前后相关资料，结果显示，空白组在术后24 h失血量及输血人数明显多于TXA组，而TXA组又多于蛇毒血凝酶组（P＜0.05)；术后血红蛋白蛇毒血凝酶组明显高于TXA组，而TXA组又高于空白组（P＜0.05)，而其他指标无统计学差异。3组手术前后凝血功能变化无统计学差异，术后均未发生深静脉血栓形成、切口感染等并发症。说明在全髋关节置换术中局部应用蛇毒血凝酶，能有效降低术后失血量及输血率，且止血效果比TXA明显，并且不增加静脉血栓形成的风险。

虽然蛇毒血凝酶的安全性得到了肯定，但是对于凝血功能异常及有血栓病史的老年患者，还应避免使用。据文献报道[19]，蛇毒血凝酶的主要不良反应为胸闷、皮疹、潮红、寒战、高热、心动过速、紫绀、呼吸急促、呼吸困难等过敏反应。严重的甚至发生过敏性休克，国内已有相关报道[20-21]。另外，过量应用蛇毒血凝酶，有发生深静脉血栓形成以及心率失常甚至心脏骤停可能[22]。但只要用量适度，这类并发症在临床上罕见，具有较高的安全性。

本研究不足之处在于病例数量偏少，监测血栓、感染等并发症的时间相对偏短，未进行出院后随访。另外，本研究没有将手术患者的病因进行分类分析，因为不同的疾病如股骨头坏死、骨性关节炎、先天性髋关节发育不良、股骨颈骨折、等，本身就存在出血量差异。将来还需要大样本的随机对照试验，进一步证明局部应用蛇毒血凝酶在全髋关节置换术中的止血疗效和安全性，并统一规范蛇毒血凝酶的使用剂量、时机及用药方式。