经皮穴位电刺激对咪达唑仑致意识消失半数有效靶浓度的影响

郭艳辉，赵崇法

椎管内麻醉下手术患者，由于于紧张和恐惧产生烦躁和焦虑不安，适度镇静是必要的[1]。咪达唑仑具有良好的镇静和遗忘作用，目前已作为麻醉辅助药物广泛应用。经皮穴位电刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）以电刺激穴位皮肤表面代替了传统的针刺肌肉，具有无创伤性、易操作等优点，具有与电针相似的作用[2-3]，在围手术期应用具有镇静镇痛、减少麻醉药用量的作用。本研究选择椎管内麻醉行骨科下肢手术患者，探讨经皮穴位电刺激对咪达唑仑致意识消失的半数有效血浆靶浓度（median effective concentratio，EC50）的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经本院伦理委员会批准，选择2018年3～6月在我院行择期骨科下肢手术患者共53例，年龄55～64岁，ASA I-III级。采用数字随机表法分为经皮穴位电刺激组(T组27例)和对照组（C组26例）。排除标准：（1）严重心肺肝肾脑疾病；（2）有严重精神疾病；（3）咪达唑仑过敏史；(4)长期服用镇静镇痛药物；（5）听力障碍。

1.2 麻醉方法 无麻醉前用药，常规禁食水。开放静脉，静点钠钾镁钙葡萄糖注射液。监测ECG、BP、SpO2。椎管内麻醉，麻醉平面控制在T10以下。T组选择双侧合谷穴、内关穴给予TEAS 20min，刺激参数频率2/100 Hz，波宽0.2～0.6 ms。调节刺激电流至患者可耐受的最大强度。C组在相应穴位贴电极片，并连接刺激器，不予电刺激。20 min后靶控输注（北京思路高有限公司TCI-I型注射泵，内嵌zomorodi模型）咪达唑仑（浙江恩华药业股份有限公司，171203），以血浆浓度为目标靶浓度。达到靶浓度后，每3 min进行警觉/镇静（OAA/S）评分（患者对正常语调呼名反应快为5分；对正常语调呼名反应冷淡为4分；仅对大声或反复呼名字有反应为3分；仅对轻推或摇动有反应为2分；对轻推或摇动无反应为1分)，OAA/S评分＞2分表示意识存在，OAA/S评分≤2分为意识消失[4]。从开始输注咪达唑仑起可以消毒，但不进行止血带加压及手术操作。采用序贯法确定咪达唑仑靶浓度，初始靶浓度为80 ng/mL（根据预实验结果确定），相邻梯度比为1:1.1（四舍五入保留至小数点后1位）。若15 min内患者意识消失，则下1例咪达唑仑剂量下调一个剂量梯度。反之，若意识未消失，则下1例咪达唑仑剂量上调一个剂量梯度。判定意识消失情况之后调整靶浓度，维持OAA/S评分为3分。当出现7次阴阳交叉时终止。患者SpO2＜ 90%，给予面罩吸氧，保持呼吸道通畅，辅助通气。若出现低血压(收缩压＜ 90 mmHg或平均动脉压＜70%基础值)，静注麻黄碱。若出现心动过缓（心率＜ 50次/min)，则静注阿托品。

1.3 统计学分析 采用SPSS17.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验，序贯法公式计算EC50及其95%置信区间，各剂量的对数（lgX）及该剂量下意识消失和意识未消失的例数之和（n），意识消失的有效率（P），两相邻剂量对数的差值（d），EC50的标准误记为Sm。

各对数值取反对数即为EC50及其95%CI。

EC50的比较采用t检验。P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 两组性别、年龄、身高、体重差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 EC50情况 T组咪达唑仑至患者意识消失的EC50为78.6 ng/mL [95%置信区间为（53.1-116.4）ng/mL]，C组 EC50为 90.3 ng/mL [95% 置 信 区间为（61.4-132.7）ng/mL]。两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）（表 2）。

表2 两组患者EC50及95%置信区间比较

2.3 不良反应情况 两组不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

咪达唑仑属水溶性苯二氮卓类镇静药，具有催眠镇静、抗焦虑、抗惊厥和顺行性遗忘作用，其作用迅速、半衰期短，广泛用于区域麻醉患者的镇静。咪达唑仑对中枢神经的抑制呈剂量依赖型，不同的剂量产生不同的镇静。咪达唑仑可引起呼吸、循环抑制，抑制程度与给药剂量密切相关[5]。这就提示我们应控制好给药剂量，由于咪达唑仑药效的个体差异较大，在临床应用时应从最小有效量起逐步滴定。靶控输注是指运用药代动力学和药效动力学原理，通过调节目标（血浆或效应部位）药物浓度，满足临床要求的静脉输注方法。药物EC50是指使50%的个体发生特定的效应时所需静脉药物的血药浓度，其位于S形量-效关系曲线的中点，能更灵敏地反映药物效应的变化及其效能，指导临床用药。序贯法亦称“上下法”或“阶梯法”，所用剂量围绕在50%反映率的上下，比较集中，可减少样本量，提高效率，是测定EC50较为简便而有效的方法之一[6-7]。本研究测得对照组咪达唑仑致患者意识消失的EC50为90.3 ng/mL [95%置信区间为（61.4～132.7） ng/mL]，较张卫等[8]研究结果高。可能原因有：（1）目标靶浓度选择不同，为了避免药物的血药峰浓度，最大限度降低药物对呼吸循环的影响，我们选择血浆浓度为目标靶浓度。（2）选择患者年龄不同，年龄是影响咪达唑仑药效的重要因素，达到相同镇静水平，老年患者咪达唑仑的血药浓度低于青年[9]。

TEAS是以祖国传统医学的穴位针灸为指导，与西方国家的经皮神经电刺激相结合，以实现治疗相应疾病的新型技术。TEAS可引起多种中枢神经介质的释放，产生镇静、镇痛效应[10]。针刺通过经络的感传效应，疏通脏腑气血，调整脏腑阴阳，调节病人的情志，起到镇静安神的作用。电针能降低靶控输注丙泊酚用于输尿管镜碎石取石术时的半数有效浓度，减少丙泊酚用量[11]。合谷为手阳明大肠经原穴，阳明经多气多血，与肺经相表里，具有镇静止痛作用。内关为手厥阴心包经络穴，具有宁心、安神理气之功[12]。因此，本研究选择双侧合谷穴及内关穴作为TEAS的刺激穴位。成功实施TEAS的关键除了选好刺激穴位，还要选好电刺激参数[13]。脉冲电刺激包含至少3个成分，即频率、波宽、强度[14-15]。根据文献[11-12]，我们设置刺激参数频率2/100 Hz，波宽0.2～0.6 ms，刺激电流调至患者可耐受的最大强度。本研究测得T组咪达唑仑至患者意识消失的EC50为78.6 ng/mL [95%置信区间为（53.1～116.4） ng/mL]，较C组低，差异有统计学意义。

本研究中患者年龄55～64岁，比较局限，其他年龄患者有待于进一步研究。

综上，经皮穴位电刺激能够降低咪达唑仑致患者意识消失的半数有效靶浓度（EC50）。