糖皮质激素加入鸡尾酒配方对全膝关节置换术后疼痛及皮温影响的临床研究*

王诚浩 杨骥 陈先军 施泽文 杨放 陈泽铭 庞清江**

（1.中国科学院大学宁波华美医院，浙江宁波 315000；2.宁波大学医学院，浙江宁波，315211）

全膝关节置换术（total knee arthroplasty,TKA）是治疗晚期膝骨关节炎，恢复膝关节功能和改善生活质量的有效方法。然而，许多患者在围手术期经历相当大的疼痛[1]，从而严重影响术后康复。“鸡尾酒”注射是关节腔周围注射的俗称，许多研究表明，使用包括局部麻醉剂、阿片类物质的鸡尾酒注射可有效控制手术后的疼痛，并改善术后患者运动范围，有效加速患者的术后康复[2-5]。TKA涉及大量骨与软组织的切除及假体材料的植入，术后患者膝关节术区皮温在很长一段时间内升高，这种皮温升高是机体对手术创伤及植入物的正常炎症反应[6,7]，但患者对此常有抱怨。若术后皮温持续升高，代表患者体内存在持续的严重炎症反应，易增加术后假体感染的风险。糖皮质激素的抗炎作用已十分明确，但对将糖皮质激素加入鸡尾酒配方在TKA术中注射的临床研究资料相对较少。本研究针对糖皮质激素加入鸡尾酒术中注射这种应用方法对TKA 术后疼痛、皮温变化及相关炎症因子变化的影响进行临床研究。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①符合单侧膝骨关节炎诊断标准；②患侧股四头肌肌力4～5级，屈曲畸形＜15°；③体重指数（body mass index,BMI）＜30 kg/m2；④既往患膝无开放性手术或骨折病史。

排除标准：①既往感染性关节炎、糖尿病、肿瘤、免疫及血液系统疾患及慢性炎症性疾病患者；②患膝周围骨畸形或韧带功能不全者；③严重骨质疏松患者。

1.2 临床资料

选取2016 年9 月至2017 年9 月在我院接受单侧TKA的膝骨关节炎患者80例，其中女44例，男36例，年龄54～83 岁，平均（66.9±10.6）岁，随机分为研究组与对照组。术中接受含糖皮质激素的鸡尾酒注射患者为研究组，共40 例，男18 例，女22 例，年龄57～81岁，平均（67.3±10.3）岁；术中接受不含糖皮质激素的鸡尾酒注射患者为对照组，共40 例，男19 例，女21例，年龄54～83岁，平均（66.3±11.9）岁。

本研究经我院伦理审查委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.3 鸡尾酒配置方法

术前配制鸡尾酒注射液，研究组的配方：10 ml罗哌卡因注射液、4 ml复方倍他米松注射液，加入0.9%氯化钠注射液稀释至60 ml。对照组的配方：10 ml罗哌卡因注射液，加入4 ml 0.9%氯化钠注射液，再加入0.9%氯化钠注射液稀释至60 ml。

1.4 手术方法

手术由我科同一位关节外科主任医师主刀实施，在持续硬膜外麻醉下进行。患者取仰卧位，患肢上止血带。取膝前正中切口，髌内侧入路切开关节囊。精确截骨后安装试模测试下肢力线，进一步平衡屈伸间隙，伸膝位确定并标记合适的胫骨假体旋转对线位置，清理胫骨髓腔及后方骨赘。用脉压冲洗枪彻底清洗关节腔后，使用硬膜外穿刺针针头，于膝关节后方的关节囊和内外侧副韧带起止点注射鸡尾酒配方液40 ml，注意避免注射入血管，安装假体骨水泥固化后，于股四头肌伸膝装置、髌韧带、骨膜、关节周围皮下组织肌肉等区域再次注射鸡尾酒配方液20 ml（图1）。待骨水泥充分干燥后，逐层缝合。松止血带前10 min 给予氨甲环酸1 g 静脉滴注完毕，关闭切口前氨甲环酸1 g 局部应用。术中不放置引流管，不进行髌骨置换。

1.5 术后处理

所有患者术后即开始活动踝关节，行下肢肌肉等长收缩锻炼，术后第2 天开始给予规范抗凝治疗，出院后由康复医师继续指导患者加强功能锻炼。

1.6 随访安排及评价指标

在术后第1、3、6个月及1年进行随访，记录患者的疼痛评分、皮温及并发症等。

疼痛评分：术后第1、2、3、7、14天，及术后第1、3、6个月记录患者的疼痛水平，使用疼痛数字评分法（numeric rating scale,NRS）评价患者术后疼痛水平[4,5,7-11]。

皮温：术前、术后第3、6、9、14天，及术后第1、3、6个月使用德国进口Domotherm 数字接触式体温计测量膝关节皮温。沿髌骨上下缘做2条水平线，沿髌骨内外缘做2条垂直线，此4线将膝关节前方皮肤划分为9个不同区域。前期研究提示，髌骨内上方区域为与对侧膝关节皮温差最大的区域，以该区域作为标准的测量区（图2中1区）；中午12点为与对侧皮温差最大的时间点，以该时间点作为标准的测量时间点[12-14]。

炎症因子：术前、术后第1、3、6、14天清晨抽取患者血清标本进行C 反应蛋白（C-reaction protein，CRP）及白细胞介素6（interleukin 6,IL-6）检测[13,15]。

图1 鸡尾酒注射推点图示

并发症：评估术后并发症，包括下肢深静脉血栓形成、切口延迟愈合、假体周围关节感染、假体松动等。

以上均采用评估者盲法进行评估。

1.7 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

研究组2例患者失访，共38例纳入统计分析；对照组3 例患者失访，共37 例纳入统计分析。两组年龄、性别、BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表1），有可比性。

2.2 两组疼痛水平比较

两组术后静息状态和活动状态的疼痛比较，研究组术后第1～3天的平均NRS评分较对照组降低，其中以术后第2天差异最明显。在术后第7天及术后2周、1 个月、3 个月、6 个月时，研究组与对照组之间的疼痛水平差异无统计学意义（P＞0.05，表2、3）。

2.3 两组皮温变化比较

研究组术后切口周围皮温低于对照组，两组差异以术后第3天最明显。随着时间延长，两组的皮肤温度差异逐渐减小，最终在术后3个月无统计学差异（P＞0.05，表4）。

2.4 两组炎症因子变化比较

两组术前CRP 水平相近。所有患者术后第1 天CRP开始迅速上升，并在术后第3天升至最大值之后开始逐渐回落。术后IL-6水平则表现一个更加迅速上升的趋势，在术后第1天达到高峰，然后逐渐回落。在两种炎症因子的监测中，研究组均低于对照组，且在术后6 d内差异均有统计学意义（P＜0.05，表5、6）。

图2 膝关节皮温测量分区

表1 两组一般资料比较（，n）

表1 两组一般资料比较（，n）

2.5 术后并发症

术后两组均未发生包括下肢深静脉血栓、切口延迟愈合、假体周围关节感染、假体松动等并发症，也没有观察到临床可检测的、严重的药物相关副作用。

3 讨论

糖皮质激素有减轻炎症反应、缓解术后疼痛、减轻术后恶心呕吐等作用，在临床上已被广泛应用。然而，此前糖皮质激素相关的研究中，给药方法多为静脉滴注或推注，而对于将糖皮质激素加入鸡尾酒注射对TKA 术后镇痛、皮温恢复及炎症控制作用的研究较少。本研究选用的糖皮质激素制剂为复方倍他米松，内含的有效药物为二丙酸倍他米松及倍他米松磷酸钠。可溶性的倍他米松磷酸钠在注射后可较快吸收而迅速起效，微溶性的二丙酸倍他米松可持续产生作用，从而长时间控制症状。倍他米松是一种长效的糖皮质激素，其效价是氢化可的松的20～30倍，是甲泼尼龙的4～5倍，而无明显水钠潴留影响。

TKA 术后疼痛常会持续很长一段时间，对患者的生理、心理造成较大的影响。有研究报道，即使在给予口服或静脉镇痛后，仍有20%～30%的患者报告存在中度至重度的术后疼痛。适当的疼痛控制可以加速患者术后康复，减轻创伤应急，缩短患者住院时间。鸡尾酒注射作为多模式镇痛方案的一部分，可以阻断不同部位的传入疼痛感受器，从而降低阿片类药物的需求并避免与其相关的副作用[16,17]。有部分学者研究了糖皮质激素的镇痛作用，认为其作用机制可能与其强大的抗炎作用有关[18,19]。糖皮质激素通过增加血管对儿茶酚胺的敏感性，抑制炎症细胞包括中性粒细胞和巨噬细胞渗出，减少它们在炎症区域血管内皮细胞上的黏附和聚集，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放及炎症中介物的合成和释放，增强机体对炎症反应的耐受性，从而达到减轻术后伤口疼痛的目的。本研究结果显示，研究组患者在术后第1～3天的疼痛水平较对照组降低，与文献报道[4,20,21]结果相符。本研究结果提示在鸡尾酒注射中加入糖皮质激素可以为TKA患者在术后早期提供更为满意的镇痛效果。

表2 两组术后静息状态NRS评分比较（，分）

表2 两组术后静息状态NRS评分比较（，分）

表3 两组术后活动状态NRS评分比较（，分）

表3 两组术后活动状态NRS评分比较（，分）

表4 两组术后皮温变化比较（，℃）

表4 两组术后皮温变化比较（，℃）

TKA 术中涉及到骨与软组织切除及假体材料的植入，在相关刺激下，炎细胞侵润、白细胞释放内源性递质促使膝周局部毛细血管扩张，从而导致局部毛细血管血流增快，产热增加，引起膝关节皮温升高[6,12]。随着炎症的逐渐消失，膝关节皮温也趋于正常。由于膝关节周围组织多为韧带与肌腱，缺乏丰富的肌肉包绕，故其正常的组织炎症反应更易表现为术后局部皮温升高。所以TKA 后皮肤温度的变化，是手术创伤后的正常反应，而非并发症的表现。若术后切口周围皮温持续升高，则提示存在血肿、感染等术后早期并发症的可能。相关研究显示，无论是否存在感染，TKA 术后都会引起伤口周围的炎症反应，进而使膝关节的皮温增高[13]，并且随着时间推移，患者双侧膝关节皮温差距会逐步缩小[14]。由此推测，术后膝关节切口周围皮温上升，是由于手术创伤反应所致，这种反应会随着时间推移逐渐下降，从而引起皮温回落。本研究结果显示，研究组患者术后切口周围平均皮温较对照组低，此差异在术后早期更加明显。

表5 两组术后CRP变化比较（，mg/L）

表5 两组术后CRP变化比较（，mg/L）

表6 两组术后IL-6变化比较（，pg/ml）

表6 两组术后IL-6变化比较（，pg/ml）

CRP 和红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）已被广泛用于术后感染的检测。通常情况下血浆CRP浓度在组织损伤后迅速升高并在48～72 h达到峰值，在6～8周回落到正常水平。IL-6水平则在24～48 h 达到最大水平，而在72 h 后回落到正常范围。与CRP和IL-6比较，ESR有较慢的时间变化和较低的幅度变化，这意味着对IL-6 和CRP 进行监测可能比ESR更有利于发现术后早期感染[2,15]。本研究采取监测术后CRP 和IL-6 水平变化，结果显示加入糖皮质激素可有效减轻术区炎症反应，加速术后恢复。

关节术后感染可导致灾难性的后果，也是医师和患者共同关心的问题。有相关研究报道，接受加入糖皮质激素的鸡尾酒注射后，术后并发症发生率并未明显增加[2,4,21]。本次研究中没有观察到术后关节感染或其他切口并发症的发生。但是由于本研究样本量较小，尚不能对切口并发症的发生比例做出明确的结论。考虑到糖皮质激素本身的药物特性，对于患有严重糖尿病，既往切口周围有皮肤感染、化脓破溃病史的患者，是否将糖皮质激素加入到鸡尾酒配方中，是一个需要个体化慎重考虑的问题。

本研究存在的主要局限性在于纳入病例数较少，其普遍适用性仍需更大样本的研究考证。其次，由于本研究中采取了硬膜外麻醉，这存在一定的掩盖术后早期疼痛的可能[22,23]，因此本次研究结果对于其他麻醉方式术后效果的适用性还有待证实。再者，本研究选用了作用起效相对较快的复方倍他米松注射液，而由于糖皮质激素制剂的种类繁多，每种药物起效速度和作用持续时间不尽相同，是否每种糖皮质激素制剂均可起到相似的作用，也需要更大样本量的研究。

综上，将糖皮质激素加入鸡尾酒配方中注射，可在TKA 术后早期为患者提供额外的镇痛效果，并在一定程度上抑制炎症反应，降低切口周围皮温，同时相关不良反应低，有利于患者术后恢复。