艾瑞昔布联合玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的早期疗效分析*

吴锋 叶劲 翁永前 陈伟明 陈玉书 白波

（1.云浮市人民医院骨科，广东云浮 527300；2.南海区第七人民医院骨科，广东佛山 528247；3.广州医科大学附属第一医院骨科，广东省骨科矫形与植入材料重点实验室，广州 510120）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老年人常见的慢性关节疾病，主要临床表现为膝关节疼痛、僵硬，而且不断发展，最终出现关节畸形、功能障碍、生活不能自理，严重影响患者的日常生活。KOA的发病率随着年龄增长而增加，终生患上症状性KOA 的风险估计可达45%[1]。随着我国人口的老龄化，其发病率达15.6%，消耗大量的家庭和社会资源[2,3]。虽然早中期KOA 患者可用药物减轻疼痛，改善功能，延缓病情，其中尤以选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂在骨科应用越来越广泛[4]，然而也有学者提出关节内注射黏多糖类药物可促进关节软骨的修复，缓解疼痛和延缓病情的发展[5]。

目前对治疗KOA 的最佳用药尚存争议[6]。为探寻治疗KOA的有效用药方案，本研究使用艾瑞昔布、玻璃酸钠、艾瑞昔布联合玻璃酸钠对KOA进行治疗比较，期望找出治疗KOA的最佳用药方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：①符合2007 年中华医学会骨科分会KOA的诊治指南标准；②Kellgren-Lawrence X线分级为Ⅰ～Ⅲ级的KOA；③自愿接受治疗并随访。

排除标准：①对所用药物过敏者；②合并心脑血管、肝肾功能和造血系统严重疾病及精神病患者；③过度肥胖患者（体重指数＞35 kg/m2）；④近期对骨关节炎进行治疗者；⑤其他类型关节炎（强直性脊柱炎、类风湿性关节炎等）患者。

收集我院2017 年1 月至2018 年1 月门诊和住院的KOA 患者150 例，其中女99 例，男51 例，年龄45～73 岁，平均(56.3±8.2)岁，病程6 个月～12 年。病变部位右膝58 例，左膝51 例，双膝41 例。采用数字随机法将患者分为艾瑞昔布组、玻璃酸钠组、艾瑞昔布与玻璃酸钠联合组，每组各50 例，3 组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1)。所有患者均完成6个月随访。

本研究已通过本院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

单盲给药。①艾瑞昔布组：给予艾瑞昔布片100 mg，餐后服用，2 次/日，8 周为1 个疗程；②玻璃酸钠组：给予玻璃酸钠注射剂2.5 ml 膝关节腔内注射，1次/周，5周为1个疗程；③联合组：联合应用①和②的治疗方法，艾瑞昔布片服用8 周，同时玻璃酸钠注射剂应用5周。膝关节腔内注射均由同一研究者完成，具体操作如下：患者取端坐位，膝关节自然屈曲，选取膝关节内侧间隙约距髌腱内侧0.5～1.0 cm 处为进针点，常规0.5%碘伏消毒，铺巾，穿刺针行关节腔穿刺，突破有落空感后停止进针，回抽无血，无阻力下缓慢推入玻璃酸钠注射液2.5 ml（商品名阿尔治，生化学工业株式会社，每支2.5 ml 含透明质酸钠25 mg）；接着拔针，再次用0.5%碘伏消毒穿刺点，无菌敷料贴黏贴。如果是双侧KOA患者也是按该操作分别在每侧膝关节腔进行玻璃酸钠注射。注射后被动活动膝关节数次，使药液均匀分布；如果有较多关节积液，予抽取积液后再注入玻璃酸钠。所有入组患者在治疗过程中均不使用其他药物与物理治疗。

1.3 观察指标

记录并分析3组患者治疗前、治疗后1、3、6个月的WOMAC 评分、Lysholm 评分和VAS 评分。①WOMAC 评分量表从疼痛、僵硬、关节功能三大方面来评估膝关节的结构和功能，总共有24个项目，包含整个骨关节炎的基本症状和体征。其中疼痛部分有5 个项目、僵硬部分有2 个项目、关节功能部分有17个项目，分值0～96 分。所有患者的WOMAC 评分量表均由同一位医师填写；②Lysholm 评分标准主要观察患者的跛行、支撑、交锁、不稳定、疼痛、肿胀、爬楼梯、下蹲八大方面的临床症状，并针对各项情况进行评分，分值0～100 分；③VAS 评分量表由患者自行对疼痛进行评分（0～10分），分值越低表示疼痛越轻。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，3 组间年龄、WOMAC 评分、Lysholm 评分和VAS 评分比较采用变异数分析(Analysis of Variance，ANOVA)检验，两组年龄、WOMAC评分、Lysholm评分和VAS评分比较使用t检验。计数资料以例数表示，性别、Kellgren-Law-rence 分级及病变部位比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 三组患者一般情况比较（，n）

表1 三组患者一般情况比较（，n）

2 结果

2.1 三组患者治疗前后WOMAC评分比较

3组治疗后1个月、3个月、6个月WOMAC评分低于治疗前（P＜0.05）。治疗后1 个月，艾瑞昔布组的WOMAC 评分低于玻璃酸钠组（P＜0.05），但治疗后3、6个月，两组的WOMAC评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后1、3、6个月，联合组WOMAC评分低于艾瑞昔布组和玻璃酸钠组（P＜0.05，表2）。

表2 三组治疗前后WOMAC评分比较（）

表2 三组治疗前后WOMAC评分比较（）

注：与玻璃酸钠组比较，△P＜0.05；与艾瑞昔布组比较，▲P＜0.05

2.2 三组治疗前后Lysholm评分比较

3组治疗后1个月、3个月、6个月Lysholm评分高于治疗前（P＜0.05）。治疗后1 个月，艾瑞昔布组Lysholm评分高于玻璃酸钠组（P＜0.05），但治疗后3、6 个月，两组Lysholm 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后1、3、6个月，联合组Lysholm评分高于艾瑞昔布组和玻璃酸钠组（P＜0.05，表3）。

表3 三组治疗前后Lysholm评分比较（）

表3 三组治疗前后Lysholm评分比较（）

注：与玻璃酸钠组比较，△P＜0.05；与艾瑞昔布组比较，▲P＜0.05

2.3 三组治疗前后VAS评分比较

3 组治疗后1 个月、3 个月、6 个月VAS 评分低于治疗前（P＜0.05）。治疗后1 个月，艾瑞昔布组VAS评分低于玻璃酸钠组（P＜0.05），但治疗后3、6个月，两组VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。治疗后1、3、6个月，联合组VAS评分低于艾瑞昔布组和玻璃酸钠组（P＜0.05，表4）。

2.4 不良事件情况

艾瑞昔布组和联合治疗组在治疗期间各有2 例出现胃部烧灼感，予口服法莫替丁片后症状消失。玻璃酸钠和联合治疗组各有3 例患膝出现局部酸胀感，1 d后自行缓解。随访期间未发生严重不良事件。

3 讨论

随着全球人口逐步进入老年化的趋势，骨关节炎已成为严重影响中老年人生活质量的世界性健康问题[7,8]。世界卫生组织分别在2000年和2011年启动了“骨与关节十年”全球活动，旨在提高全民对骨关节炎的认识和重视。众所周知，骨关节炎的主要临床症状是关节疼痛、肿胀、功能受限，甚至关节变形，但其明确的病理学机制仍然不清。国际骨关节炎研究会主张骨关节炎的治疗目标主要是对患者进行宣传教育，有效的控制疼痛和改善关节功能，延缓疾病继续进展[9-11]。KOA 的治疗主要包括基础治疗、药物治疗和手术治疗。对于早中期的KOA，主要以保守治疗为主。基础治疗主要包括心理调节、宣传教育和健康知识传播，患者应进行合理的体育锻炼和膝关节周围肌群的锻炼。药物治疗可有效控制症状，减轻关节疼痛，改善关节功能，提高患者的生活质量。治疗膝骨关节炎的口服药物主要有解热镇痛药、非甾体抗炎药、软骨保护药等。关节腔注射药物也越来越受到重视，包括玻璃酸钠、糖皮质激素等。非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAIDs）是治疗KOA 的常用药物。在骨关节炎的诊疗指南中，也推荐NSAIDs药物作为一线用药，其治疗效果也得到证实[12,13]。传统的NSAIDs主要有布洛芬、双氯芬酸等，由于同时抑制COX-1 和COX-2，对COX-2的特异性低，因此不良反应较多，常引起胃食管反流、胃溃疡等消化道反应。艾瑞昔布是新一代的NSAIDs，可高度选择性抑制COX-2，主要抑制炎性前列腺素的产生，抑制炎症，发挥良好的消炎镇痛作用，同时较少抑制COX-1，对机体生理保护功能影响少，进而导致的消化道反应、心血管事件等不良反应发生率低而被广泛认可。玻璃酸钠是营养关节软骨的主要滑液之一，可覆盖和保护关节组织，改善润滑关节功能，通过渗入变性的软骨，抑制蛋白多糖从软骨基质中渗出，促进高分子玻璃酸的合成，从而改善变性软骨的代谢[14]。玻璃酸钠还可减少关节液中炎性因子（如白细胞介素、C 反应蛋白等）的聚集，抑制免疫反应，保护关节和软组织。我国的《骨关节炎诊治指南（2007 年版）》推荐使用透明质酸钠关节腔注射，以改变关节液内环境而起到保护关节软骨的作用[15]。本研究结果显示艾瑞昔布组、玻璃酸钠组和联合组在治疗后1个月、3个月、6个月较治疗前均取得良好治疗效果，差异有统计学意义。

表4 三组治疗前后VAS评分比较（）

表4 三组治疗前后VAS评分比较（）

注：与玻璃酸钠组比较，△P＜0.05；与艾瑞昔布组比较，▲P＜0.05

WOMAC 评分是依据患者疼痛、僵硬、关节功能三大方面评估膝关节的功能，通过检测治疗前后膝关节的状态，从而反映治疗的效果[16]。Lysholm 评分是由Lysholm 和Gillqui 提出，有较高的准确性和敏感性，可及时反映膝关节功能[17]。VAS评分常用来评估疾病对患者造成疼痛的程度，应用较为广泛[18]。本研究显示，艾瑞昔布组与玻璃酸钠组相比，在治疗后1个月，艾瑞昔布组的WOMAC评分和VAS评分明显低于玻璃酸钠组，而Lysholm 评分高于玻璃酸钠组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；但在治疗后3、6 个月中，两组的WOMAC评分、Lysholm评分和VAS评分差异不明显（P＞0.05）。艾瑞昔布联合玻璃酸钠治疗组在减轻患者疼痛症状，改善膝关节功能的疗效方面均比前两组好（P＜0.05）。这应该是艾瑞昔布充分发挥其特异性抑制COX-2 作用，减少炎性介质的合成并消除致炎和致痛物质，减轻疼痛，从而快速缓解临床症状。玻璃酸钠通过增强关节滑液的黏稠性和润滑功能，刺激关节软骨的再生修复，缓解疼痛，过程稍缓慢。本研究也表明艾瑞昔布较玻璃酸钠起效快，但艾瑞昔布和玻璃酸钠治疗效果相当；两者联合使用的临床疗效最显著，说明艾瑞昔布与玻璃酸钠之间存在协同效应，这可能是由于玻璃酸钠使关节腔表面形成一层有润滑、保湿作用的保护层，减弱炎症反应的侵蚀，而艾瑞昔布通过抑制炎症反应、减少炎性因子的生成和聚集，进一步加强和巩固玻璃酸钠的作用，从而发挥共同治疗KOA 的作用。这与Strand 等[19]研究结果一致，通过衡量患者WOMAC 评分和VAS 评分的差异，认为与磷酸盐缓冲盐水相比，玻璃酸钠可有效改善KOA患者的关节症状，减轻疼痛。同时，在发生关节肿胀、关节痛和关节积液等治疗相关并发症方面，无显著差异。柏小金等[20]的研究同样显示，应用艾瑞昔布治疗的患者WOMAC 评分显著降低，在疼痛程度、日常活动评分、关节僵硬评分、综合评分方面均优于未用艾瑞昔布治疗的患者。胡培兴[21]研究纳入的270例KOA患者，发现加用玻璃酸钠治疗的患者VAS评分和Lysholm 评分的改善均优于未加用玻璃酸钠的患者。本研究纳入的KOA 为Kellgren-Lawrence X线分级I～Ⅲ级，治疗前VAS 评分约8.5 分，高于付涟桥[22]研究的7.5 分，这可能与本研究纳入患者的平均病程较长有关，还可能与患者年龄、患者本身耐受情况等多种因素有关。

虽然本研究的所有患者均没有出现胃肠道溃疡或出血等不良反应，但长期服用艾瑞昔布仍然存在胃肠道黏膜损伤等不良反应，而且艾瑞昔布和玻璃酸钠治疗效果相当。因此对于患有胃肠道、心血管疾病的KOA 患者来说，关节腔注射玻璃酸钠是一个较好的替代措施。本研究的研究样本量偏少，且随访时间短，停药以后的持续治疗效果和具体作用机制仍需进一步研究。然而本研究揭示，艾瑞昔布和玻璃酸钠在KOA 的治疗中发挥各自的作用，且互相促进。艾瑞昔布主要起抗炎、镇痛的疗效，为关节腔提供无“炎”环境，十分有利于玻璃酸钠发挥其修复与润滑软骨的能力，疗效确切。两者联用，在缓解疼痛，恢复关节功能，提高患者生活质量方面更优越，是治疗KOA的一种有效方案，值得在临床上推广应用。