血清超敏C反应蛋白水平与突发性聋患者预后关系的研究

张俊瑶 海占兵 王敏 徐志勇 郝建海 冀丽梅

突发性聋是指在72小时内突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，至少在相邻的两个频率听力下降≥20 dB HL。因其发病突然，并且可伴有耳鸣、眩晕等症状，给患者造成很大压力，甚至导致生活质量的下降[1、2]。突发性聋的发病率逐年增加，且随着年龄的增大而增加[3]。突发性聋是听力学中最具有争议的问题之一，其确切的病因及发病机制尚不明确，有关发病机制的理论包括内耳血管痉挛、血管纹功能障碍、血管栓塞或血栓形成、膜迷路积水以及毛细胞损伤等。

近些年，越来越多的研究表明突发性聋与炎症有关，一些炎症标志物与突发性聋预后相关[4～6]，超敏C反应蛋白（Hs-CRP）能够敏感地反映机体血清C反应蛋白的表达及微小变化，常用于监测心脑血管病变发生时出现的炎症反应，Hs-CRP的升高与心脑血管的不良预后有关[7]。有学者在突发性聋的治疗过程中，将Hs-CRP作为监测指标，有效治疗后Hs-CRP水平较治疗前下降，间接说明突发性聋患者血清Hs-CRP升高[8]。本研究旨在探讨血清超敏C反应蛋白(Hs-CRP)水平与不同类型突发性聋预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2016年1月～2018年12月收治资料齐全的突发性聋患者150例，男87例，女63例，年龄13～83岁，平均年龄50.99±15.11岁。其中低频下降型13例，高频下降型14例，平坦下降型79例，全聋型44例。突发性聋纳入标准：①符合2015年突发性聋诊断标准[9]；②排除耳外伤、急性炎症、噪音及医疗操作、中毒等导致的听力下降；③非心脑血管疾病（脑梗死、心肌梗死等）急性发作期；④无风湿性及免疫性疾病。

1.2 研究方法

记录患者的一般资料，包括年龄、性别、身高、体重、伴有的基础疾病（高血压病、糖尿病、高脂血症）、病程（发病到就诊的天数）、是否伴有眩晕、耳鸣，以及治疗前后的纯音听阈值和入院时血清Hs-CRP。

1.3 实验分组

根据听阈曲线分为4型：低频下降型、高频下降型、平坦下降型、全聋型。每型根据预后又分为2组，有效组（痊愈+显效+有效）和无效组。听阈曲线分型及疗效分级标准参考2015年突发性聋诊断及治疗指南。

1.4 治疗方案

对患者进行分型治疗，低频下降型采用糖皮质激素+改善内耳微循环药物；高频下降型采用糖皮质激素+改善内耳微循环药物+利多卡因；全频下降型采用糖皮质激素+改善内耳微循环药物+神经营养类药物。伴有眩晕的患者给予口服抑制眩晕药物。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，采用±s表示，不同听阈曲线类型组间比较采用方差分析；计数资料采用例（%）表示，组间比较采用卡方检验及Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。眩晕的组间比较用卡方分割法，P＜0.0167为差异有极显著差异。不同听阈曲线类型组内预后相关因素的分析使用二项logistic回归分析，先用单因素分析，将P＜0.1的自变量进一步进行多因素logistic分析。使用受试者工作特征曲线（receiver operation curve，ROC）评价预后不良危险因素的的敏感度及特异度，采用约登指数（youden index，YI）最大法确定独立危险因素及联合预测因子的诊断界值。

2 结果

2.1 不同听阈曲线类型组间基本资料及临床特征的比较

4型听阈曲线组间比较，全聋型组血清Hs-CRP最高，其后依次是平坦下降型、高频下降型和低频下降型，高频下降型和低频下降型组间血清Hs-CRP水平无差异；各组间眩晕比较有统计学差异（P＜0.05)，采用卡方分割法进一步比较发现低频下降型与高频下降型间无差异(P=0.596，P＞0.05)，低频下降型与高频下降型合并后与平坦下降型、全聋型比较具有极显著差异（P=0.00，P=0.003，P＜0.0167），平坦下降型与全聋型比较有差异（P=0.006，P＜0.0167），由此说明平坦下降型患者伴有眩晕的比例最高；各型治疗有效率比较有差异，低频下降型、高频下降型及平坦下降型的有效率无差异（P=0.714，P＞0.05），全聋型有效率最低，与其他几组比较差异有统计学意义（P=0.007，P＜0.05）；其余基本资料及临床特征组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1，表2，表1为计量资料比较，表2为计数资料比较。

2.2 不同听阈曲线类型的预后相关因素分析

根据预后将不同听阈曲线类型分为有效组及无效组，做预后不良的相关因素分析，把无效与上述基本资料及临床特征逐个做相关性分析，筛选有意义的自变量。分析结果显示，低频下降型及高频下降型中各自变量与预后不良无相关性（P＜0.05），平坦下降型中病程及Hs-CRP与预后相关，全聋型中Hs-CRP与预后相关（表3）。多因素Logistic回归分析结果显示，Hs-CRP与全聋型及平坦下降型患者预后均相关，是其预后不良的危险因素，病程与平坦下降型患者的预后有关（P＜0.05），眩晕与全聋型患者的预后无明显关系(P＞0.05)（表4）。

2.3 平坦下降型患者入院时Hs-CRP及病程对其预后的预测分析

平坦下降型患者入院时Hs-CRP的ROC曲线下面积（area under curve，AUC）为0.756（95%CI=0.615-0.897，P=0.000)，最大约登指数YI=0.59，此时对应的Hs-CRP为3.30 mg/L，敏感度为63%，特异度为96%；病程的AUC为0.650(95%CI=0.520～0.781，P=0.029)，最大约登指数YI=0.650，此时对应的时间为6.5天，敏感度为52%，特异度为75%。经过计算可得到入院时的Hs-CRP及病程的综合诊断指标，即联合预测因子L，L的AUC为0.767(95%CI=0.644～0.890，P=0.000)，此时对应的L值为0.46，敏感度为56%，特异度为94%，可见联合预测因子的诊断效率最高，联合预测因子与Hs-CRP及病程的关系为L=病程+2.73(Hs-CRP)-16.24。3个指标的ROC曲线见图1。

2.4 入院时Hs-CRP对全聋型患者预后的预测分析

全聋型患者入院时Hs-CRP的AUC为0.837（95%CI=0.710～0.963，P=0.000)，最大约登指数YI=0.63，此时对应的Hs-CRP为3.36 mg/L，敏感度为84%，特异度为79%(图2)。

3 讨论

不同听阈曲线的突发性聋的发病机制可能不同，德国突聋的治疗指南[10]中指出，低频下降型多为膜迷路积水，高频下降型多为毛细胞损伤，平坦下降型多为血管纹功能障碍或内耳血管痉挛，全聋型多为内耳血管栓塞或血栓形成。不同听阈曲线型突聋的治疗及预后不同。本研究发现低频下降型治疗有效率最高（76.9%），平坦下降型及高频下降型预后接近，有效率分别为65.8%、64.3%，全聋型预后最差，有效率为43.2%，但是低频下降型、平坦下降型及高频下降型的有效率比较差异无统计学意义，与全聋型有效率比较差异有统计学意义，说明全聋型患者预后最差，这与我国开展的突发性聋多中心研究结果相近[11]。低频下降型及高频下降型突聋患者伴有的基础疾病及耳鸣明显低于其他两组，但差异无统计学意义。4组中眩晕的伴发率有差异，平坦下降型突聋患者眩晕伴有率最高，达74.7%，但是眩晕与每型突聋患者的总体有效率无关，在研究中，笔者将眩晕及血*为与全聋型有差异，#为与平坦下降型有差异；a为卡方值，b为Fisher检验值清Hs-CRP作为自变量，带入回归分析中，结果显示眩晕与全聋型患者的预后无关，这与许明等[12]人的研究不同。张红茹等[13]人的报道显示眩晕对全聋型患者的痊愈率有影响，但对总体有效率无影响，这与本研究结果一致，眩晕是否影响突聋的预后，仍需要进一步的大样本研究数据证实。

表1 不同听阈曲线类型组间基本资料及临床特征的比较（±s）

表1 不同听阈曲线类型组间基本资料及临床特征的比较（±s）

BMI为体重质量指数；*为与全聋型有差异，#为与平坦下降型有差异

组别 年龄 BMI 病程 Hs-CRP低频下降型 43.85±15.33 23.59±3.52 5.46±2.99 0.89±1.20*#高频下降型 46.00±16.44 22.49±2.48 3.31±2.59 1.53±0.24*#平坦下降型 50.81±14.34 24.76±3.52 4.99±2.87 2.82±1.56*全聋型 54.32±15.93 24.89±3.47 4.11±3.20 3.59±1.59#F 2.093 2.248 2.110 12.631 P 0.104 0.085 0.100 0.000

表2 不同听阈曲线型组间基本资料及临床特征的比较（例（%））

表3 不同听阈曲线类型内各因素与预后相关性分析（P值）

表4 平坦下降型与全聋型患者预后不良的多因素Logistic回归分析

图1 入院时Hs-CRP、病程及联合预测因子预测平坦下降型突聋患者预后的受试者工作特征曲线

图2 入院时Hs-CRP、水平预测全聋型患者预后的受试者工作特征曲线

突发性聋的确切机制未明确，目前被多数学者认可的病理生理机制包括内耳血供障碍、内淋巴破裂、病毒感染及免疫介导的内耳炎症反应等。因耳蜗的血供来源于耳蜗总动脉，其为终末动脉，极易受循环中血液成分及血流动力学变化的影响[14，15]，而炎症可导致血管损伤，增加缺血风险[16]，研究发现一些炎症标志物在突发性聋过程中升高[17，18]。C反应蛋白是一种急性时相期反应蛋白，常作为炎症的敏感监测因子，Hs-CRP较传统的CRP检测更加敏感，检测范围可精确至0.1mg/L。Hs-CRP与突发性聋的关系尚不确定，Göde[19]及Masuda[20]报道血清CRP水平与突发性聋之间存在显著关系，Göde的研究显示CRP对低频下降型的突聋影响更大，而Masuda的研究显示CRP对高频下降型的突聋影响更大，也有研究显示CRP与突发性聋无关[21]。祝惠丽[8]及朱晓军[22]报道突聋治疗后的血清CRP水平较治疗前的下降。本研究显示不同类型突聋患者的血清Hs-CRP有差异，全聋型患者血清Hs-CRP最高，提示全聋型患者的炎症反应最明显。在不同类型听阈曲线突聋患者的预后研究中，低频下降型及高频下降型的治疗有效组与无效组间Hs-CRP无差异，全聋型及平坦下降型的治疗有效组与无效组间Hs-CRP有差异，说明血清Hs-CRP水平与这两型突聋患者的预后相关，进一步分析显示Hs-CRP的高水平是其预后不良的危险因素。Hs-CRP作为炎症因子，参与动脉粥样硬化的形成和发展过程，以及不稳定斑块的破裂和缺血性卒中的发生[23]。本研究显示平坦下降型及全聋型突聋患者的平均年龄较大，基础疾病伴发人数较多，这些均是动脉硬化的危险因素，因此笔者推测平坦下降型及全聋型突聋患者的发病可能与耳蜗动脉粥样硬化有关，这与Rajati的研究结果一致[24]。

在平坦下降型患者预后影响因素分析中，病程与Hs-CRP均是影响预后的不良因素，病程的最佳截断值为6.5天，敏感度为52%，特异度为75%，Hs-CRP的最佳截断值为3.30 mg/L，敏感度为63%，特异度为96%，可见Hs-CRP较病程能更好的判断这型突聋的预后，但是联合预测因子ROC曲线下面积最大（AUC=0.767），说明预测平坦下降型突聋患者的预后需综合考虑病程及血清Hs-CRP水平。全聋型患者中血清Hs-CRP也是其预后不良的危险因素，ROC曲线下面积为0.837，说明Hs-CRP预测全聋型患者预后有一定的准确性，但作者认为不宜单独使用Hs-CRP≥3.36 mg/L进行全聋型患者预后的筛选。低频下降型及高频下降型中有效组与无效组间血清Hs-CRP水平无差异，可能与样本量少有关，这也是本研究的不足之处。

综上所述，Hs-CRP是全聋型及平坦下降型突聋患者预后的危险因素，与低频下降型及高频下降型突发性聋患者的预后可能无关。发病到就诊的时间长短也是影响平坦下降型突聋患者预后的因素，入院时血清Hs-CRP水平是预测这两型患者预后有意义的指标，但非唯一指标。