成人型神经元核内包涵体病2例临床及病理研究

王 璐 ，董明睿 ，洪道俊 ，袁 云 ，汪 伟 ，邵自强 ，彭丹涛

（1.中日友好医院 神经科，北京 100029；2.北京大学人民医院 神经内科，北京 100044；3.北京大学第一医院 神经内科，北京 100034）

神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一种慢性进展的神经系统退行性疾病，上世纪60～80年代Lindenberg、Sung等学者先后提出了NIID的诊断[1，2]。根据发病年龄该病分为婴儿型，青少年型和成人型，成年型则分为家族型和散发型[3]。早期欧美国家的研究中，通过尸检，直肠、神经活检诊断的患者多数为婴儿期或青少年期起病，以大脑皮层功能障碍和锥体外系症状为主要表现[4]。近10年来随着皮肤活体组织检查在NIID诊断中的价值被证实，日本学者报道了60余例NIID患者，多数为成年起病，临床表现复杂多变，可出现痴呆、自主神经功能障碍、锥体外系病变、周围神经病、小脑受累、癫痫发作、精神行为异常等症状[5]。国内对该病的研究起步较晚，经病理证实的成人型NIID国内仅有1例报道[6]，我们报道2例确诊患者，并就其临床和病理特点进行初步探讨。

1 临床资料

例1女，61岁。间断意识障碍，伴发热、呕吐半年余；再发半个月。半年前患者高热后呼之不应，抗感染治疗后体温正常、意识转清（类似症状半个月内发生2次），病程中反复恶心、呕吐，醒后自发言语少，伴左侧口角流涎，左上肢活动不利，经过家中康复训练后，可扶物行走。

半个月前患者恶心、呕吐2d，呼之不应，体温38℃，血压99/69mmHg，昏迷，双眼向右侧凝视，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在；右侧肢体疼痛刺激可躲避；双侧巴氏征阳性。再次抗感染治疗后，患者体温正常，查体神清，言语少，定向力差；眼位居中；左侧肢体肌力3级以上，右侧肢体肌力4级。既往高血压病史，血压波动明显；时有恶心、呕吐，行胃镜检查无异常；尿潴留，泌尿系感染，留置尿管；抑郁症，常有畏惧、幻视症状。可疑阳性家族史（图1）。血常规白细胞总数正常，中性粒细胞百分比76.9%略高。腰穿脑脊液常规生化、病原学及自身免疫抗体谱、副肿瘤抗体谱未见异常、脑脊液14-3-3蛋白阴性。2017年头颅MRI（图2A-D，封二）：FLAIR序列双侧额顶颞枕叶及脑岛皮层下白质异常信号影，右侧颞叶斑片状高信号；弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）可见双侧额、顶、颞叶沿皮髓质交界处高信号。半年余后头颅MRI（图2E-H，封二）：白质病变较前略加重，右侧颞叶异常信号影变小；DWI可见额、顶及颞叶皮髓交界高信号。头颈CTA示头颈动脉硬化。肌电图提示多发周围神经病变。脑电图中度异常，可见各导联弥漫持续中波幅1～1.5次/s的复形慢波。患者胃管、尿管置管状态，多次住院予抗感染（细菌、病毒），补液、补钾、护胃、控制血压（血压波动）及营养支持治疗。

例2女，60岁。头晕伴恶心、呕吐2周。2周前患者空腹时无明显诱因出现头晕，头部昏沉，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，呕吐共6～7次，与体位及活动无关，加重及缓解方式不明，无自身旋转感，无肢体无力及抽搐，无面部及肢体麻木，无声音嘶哑，无饮水呛咳及吞咽困难，无意识障碍，无二便障碍。于我院急查头颅CT示：“双侧基底节区、放射冠区、半卵圆中心多发脑梗塞；脑白质变性”；予“抗血小板、调脂、改善循环、止晕”等治疗，后患者症状较前好转。既往史：高血压病史；视网膜色素变性，近1年视力下降较明显，目前仅有光感。否认家族史。查体：神清语利，高级皮层功能正常；颅神经检查未见明显异常；四肢肌力5级，双侧肌张力大致正常。双侧深、浅感觉对称存在。双侧腱反射减低，双侧病理征阴性。双侧共济稳准，Romberg征阴性。腰穿脑脊液常规生化、病原学及自身免疫抗体谱、副肿瘤抗体谱未见异常。头颅MRI（图2I-L，封二）：FLAIR序列双侧额顶颞及胼胝体压部白质异常信号影；DWI可见双侧额、顶、颞叶沿皮髓质交界处高信号。头颈CTA示双侧颈内动脉虹吸段钙化斑块，右大脑中动脉M1段轻度狭窄。肌电图示周围神经病变。入院期间予改善循环、补液、止晕及营养神经治疗。

图1 例1家系图

2 病理检查方法

2例患者的皮肤活检标本均经开放的活检手术方法获得，活检部位为左小腿（距外踝约10cm处）。新鲜的皮肤活检标本分为2部分，一部分经液氮冷却的异戊烷速冻，制成8μm冰冻切片，行苏木精-伊红（HE）、刚果红染色，及免疫组织化学染色检测p62蛋白表达情况；另一部分标本经3%戊二醛固定，Epon812包埋，制成1μm半薄切片，甲苯胺蓝染色定位，制成超薄切片，铅-铀双染色，日立H-800透射电镜下观察。

3 病理诊断结果

例1患者皮肤病理改变：HE染色可见部分汗腺导管上皮细胞核内存在嗜酸性核内包涵体，免疫组织化学染色可见包涵体p62阳性（图3A、B，封二）。刚果红未发现阳性物质沉积。

例2患者HE染色未见汗腺腺体、脂肪细胞细胞核内类圆形包涵体；刚果红未发现阳性物质沉积；免疫组织化学染色未见p62阳性物质。电镜可见皮肤成纤维细胞核内可见球状、浅染的短丝状包涵体结构，大小约 1.5μm×2μm（图3C、D，封二）；汗腺导管部和分泌部上皮细胞，血管内皮细胞内均未见异常沉积物。

4 讨论

4.1 诊断依据

1968年Lindenberg首次提出NIID的诊断[1]，之后数十年中研究者们通过尸检、直肠及神经活检发现嗜酸性透明包涵体，报道了40余例NIID患者[3，4，7]。2011 年 Sone 等报道采用皮肤活检标本可诊断NIID[8]，2014年再次提出头颅DWI显示皮髓质交界处特征性的高信号改变为诊断NIID的另一重要线索[9]。目前认为皮肤活检结合头颅DWI特征改变是该病的主要诊断依据。2018年关于肾脏活检早于临床症状和头颅DWI特征改变12年即可发现嗜酸性包涵体的报道[10]，进一步提高了病理诊断的价值。本研究中2例患者皮肤活组织检查分别在光镜和电镜下发现核内包涵体，结合头颅MRI特征性的弥散像皮髓质交界高信号，可确诊为神经元核内包涵体病。

4.2 临床表现

本研究中2例患者均为60岁起病，符合成人型神经元核内包涵体病的起病年龄；例1患者存在可疑阳性家族史，考虑为家族型NIID，例2患者为散发型NIID。2例患者均有发作性消化道症状（反复恶心、呕吐），其中较重的1例出现间断意识障碍、认知障碍、肢体无力、膀胱功能异常；较轻的患者表现为反复头晕发作，进一步验证了NIID的临床异质性，临床工作中需要提高警惕性，减少漏诊[5]。国内陈为安教授等报道了1例61岁女性患者[6]，主要表现为发作性脑病、发作性消化道症状、缓慢进展的智能减退、自主神经损害；其发病年龄和临床表现与例1患者类似，尽管缺乏国内的大宗报道，但我们推测发作性消化道症状可能是我国患者的主要临床表现之一。家族型的报道中以亚急性脑炎为主要表现的病例少见，痴呆患者常伴轻微的自主神经功能紊乱；例1反复出现意识障碍伴发热、呕吐等亚急性脑炎症状，且自主神经功能障碍早于肢体无力数年出现，与既往报道不一致[5]。例2较以往散发型的报道，临床症状较轻，仅出现反复头晕伴恶心、呕吐，并未出现痴呆的表现，推测可能与病程较短有关。此外，本研究中2例患者的肌电图结果均提示了周围神经损害，高级皮层功能、周围神经系统及自主神经系统同时受累，有助于在临床工作中鉴别该病与其他神经系统变性病。

4.3 头颅DWI特征表现

头颅DWI显示皮髓质交界处特征性的高信号是该病特异性的影像学表现，也称作皮质下绸带征（subcortical lace sign）。DWI高信号局限于皮髓交界区，随着疾病进展逐步在额、顶、颞、枕叶皮层扩展，但即使在后期也不会深入到脑白质，可以作为诊断标记物，尚未见于其他疾病的报道[9，11]。有报道中T2及FLAIR序列出现白质高信号，类似白质脑病的表现，弥漫且对称，额叶为著；部分痴呆组中可出现局灶性水肿及强化灶；而侧脑室扩张、小脑萎缩等表现也可见于散发型和家族型患者[12]。本研究中患者头颅MRI表现与病程、临床症状的严重程度相符。例1患者半年后的皮质下绸带征较前无显著变化，额叶的白质病变更为显著；而在发病初期的右颞叶局灶性水肿较半年后明显。病程较短的例2患者的头颅DWI同样出现了皮质下绸带征，前头部的高信号更明显；同时伴胼胝体压部的受累。

4.4 机制探讨

神经元核内包涵体病的病理生理机制尚不明确。神经元核内包涵体（neuronal intranuclear inclusions，NIIs）见于多种神经系统变性病，其形成与泛素-蛋白酶体系统的功能障碍有关[7]。目前无明显证据表明NIIs的形成与神经细胞坏死和神经缺失有关[13]，即使在多聚谷氨酰胺疾病的研究中也未发现NIIs致病的直接证据[7]。因此该病尚缺乏特效的病因治疗方法，临床多以对症为主，仅有少数激素冲击治疗的病例报道。

总之，对比国外报道，本研究初步总结了国内NIID患者的临床及皮肤病理特征，进一步证实了皮肤活检的诊断价值。