多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗对生育影响的研究进展

丁风娟，郝翠芳

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性生殖内分泌和代谢功能异常导致的排卵障碍性疾病，病因尚不明确。PCOS与肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、代谢综合征、2型糖尿病等有关，但IR在PCOS患者中的发病率高达70%，是PCOS的重要发病机制[1]。IR是为了维持血液中葡萄糖的稳定性，身体代偿性分泌胰岛素促进葡萄糖吸收和利用的一种代谢状态。有证据表明，IR与PCOS患者流产、不孕的发生密切相关。

1 PCOS-IR与激素

10年前有研究表明IR可能影响卵巢类固醇激素的产生，进而影响卵泡的生长[2]。胰岛素也可以通过自己的受体介导，刺激卵巢产生雄激素，雄激素升高阻碍卵泡的正常发育并诱导其在成熟前闭锁，维持持续无排卵状态，卵巢内雄激素升高可抑制芳香化酶活性和雌激素生成[3]。人胰岛素蛋白5（INSL5）是一种肠肽类激素，属于松弛素/胰岛素超级家族，最新研究发现，在PCOS-IR患者中INSL5明显高于PCOS非胰岛素抵抗（PCOS-NIR）患者，且INSL5与代谢、激素参数密切相关[4]。Burnicka-Turek等[5]敲除小鼠INSL5基因后发现，小鼠发情周期长短不规则，生育能力降低。白脂素（Asprosin）是一种由白色脂肪组织分泌的新型肽类激素，与IR相关，主要在肝脏中通过激活G蛋白-环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）通路增加葡萄糖的分泌[6-7]。

2 PCOS-IR与卵泡

最近的研究表明，PCOS-IR患者的获卵数、Ⅱ级卵母细胞数和妊娠率比非IR患者低，但差异无统计学意义[8]。胰岛素通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸（FFA）调节脂质氧化代谢，IR患者的这种抑制作用被打破，导致血液中FFA增多。卵母细胞受精后的发育能力与滤泡液中的某些特定FFA有关，第3天的胚胎碎片率与卵泡液中油酸浓度呈正相关，与肥胖无关，并且肥胖PCOS患者卵裂球评分与硬脂酸浓度呈负相关，因此暴露于不同的FFA除间接影响颗粒细胞和卵丘细胞外，还可以直接影响卵母细胞[9]。卵泡刺激素（FSH）和体内胰岛素水平可能影响卵泡中葡萄糖转运蛋白（GLUT）的表达，进而影响卵子质量[10]。抗苗勒管激素（AMH）属于转化生长因子β家族，由窦前卵泡和窦状卵泡的颗粒细胞分泌，AMH水平与小卵泡（直径2～5 mm）数目成正比，AMH降低芳香化酶活性和卵泡对FSH的敏感性，高水平AMH使PCOS患者对排卵的反应阈值升高[11]。先前也有研究表明AMH与卵泡发育有关[12]，值得关注的是IR可能是PCOS患者卵泡发育异常和AMH水平升高的主要原因[13]。

3 PCOS-IR与子宫内膜

子宫内膜除了对雌二醇、孕酮和雄激素等产生反应外，也是胰岛素的靶器官，胰岛素受体在正常排卵的女性中受周期性调节，在体外，胰岛素抑制子宫内膜基质的分化过程。最新研究表明，PCOS-IR患者与PCOS-NIR患者相比，子宫内膜活检组织中皮质醇浓度升高，而11β-羟化类固醇脱氢酶（11β-HSD2）表达降低，过多的皮质醇可以通过诱导磷酸酶抑制蛋白激酶（AKT）磷酸化和删除10号同源染色体基因（PTEN）使GLUT-4移位，导致子宫内膜发生IR[14]。胎盘蛋白和胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1）是子宫内膜分泌的主要蛋白质，对于胚胎植入和妊娠维持起着主要的作用。Chang等[15]发现IR患者与NIR患者相比，卵母细胞成熟与囊胚形成是相似的，但是IR患者着床率和临床妊娠率较低，表明IR可能对子宫内膜有不利的影响。在人类子宫内膜基质细胞中，高水平肿瘤坏死因子α（TNF-α）通过降低脂联素信号和GLUT-4影响胰岛素信号传递[16]，这也从另一方面解释了高胰岛素水平状态下对子宫内膜的不良影响。IR及高胰岛素血症可能通过激活丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶（MAPK/ERK）信号通路发挥促进子宫内膜增生及癌变的作用，增加了非妊娠女性患子宫内膜癌的风险[17]。有研究也表明，在PCOS子宫内膜癌患者中，包含在胰岛素信号传导通路中的子宫内膜基因，如胰岛素样生长因子（IGF1）、胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）和PTEN表达较正常对照组明显增加，这可能是PCOS患者患子宫内膜癌风险较高的原因[18]。

4 PCOS-IR与妊娠

脂联素基因可以在卵巢、子宫及胎盘部位表达，由此可推断，IR患者的低脂联素状态可能影响生育，但是目前仍存在争议[19]。PCOS-IR患者卵母细胞在体外成熟后，卵母细胞的发育和胚胎质量没有受到影响，但是妊娠率降低，进一步说明IR和高胰岛素血症对子宫内膜功能和植入过程的影响是降低妊娠率的基础[15]。最近临床研究发现，体质量指数（BMI）和IR对PCOS患者生殖的影响是相似的，另外无论BMI大小，IR对PCOS患者卵巢反应和体外受精成功率有独立的影响[8]。还有研究表明，胰岛素增敏剂，如二甲双胍、吡格列酮等，可明显改善PCOS患者的代谢功能及生育参数，同时可以增加黄体生成激素（LH）、FSH受体mRNA的表达[20]，这从另一方面也证明了PCOS-IR对代谢及生育的不良影响。

有研究表明，孕前糖耐量受损者比孕前血糖正常者更容易患妊娠期糖尿病，其妊娠率低，单胎流产率高，新生儿大于胎龄儿（LGA）的风险增加[21]。PCOS患者由于IR或高胰岛素血症发生妊娠期糖尿病的风险是非PCOS患者的3倍[22]。有研究表明，与妊娠前无IR的PCOS患者相比，孕前存在IR的PCOS患者妊娠期糖尿病、早产、巨大儿的风险增加[23]。

5 PCOS-IR与流产

在IR患者中自发性流产的风险比非IR患者高8倍，而在PCOS和非PCOS患者中未见明显差异，这也表明IR是流产的独立危险因素[24]。IR的慢性炎症模式与血管结构及功能的亚临床损害相结合可导致螺旋血管重塑等异常缺氧状态，降低血管滋养层的深度和异常胎盘的形成[25]。复发性流产的机制尚不明确，有研究发现IR和空腹胰岛素水平与复发性流产密切相关，IR是引起血液中同型半胱氨酸升高的主要因素，高同型半胱氨酸引起胎盘血管床微血栓形成，这些微血栓可能导致多重胎盘梗阻和随后的妊娠期母体并发症[26]。高胰岛素血症可以增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1），诱发血栓形成，从而减少植入时的血液供应[15]。妊娠早期PCOS患者血清胎盘蛋白和IGFBP-1浓度降低，提示子宫内膜上皮和基质的功能障碍可能是PCOS患者早期流产的一种机制，另外也可能是由于高胰岛素血症和胰岛素敏感性降低间接引起的[27]。

6 PCOS-IR与代谢性疾病

在PCOS患者中，增加的亮氨酸、缬氨酸和谷氨酸水平与IR相关，在肥胖的PCOS患者中，高水平的支链氨基酸增加了流产率和不良妊娠结局，这均表明卵泡氨基酸代谢紊乱与妊娠结局相关[28]。另有研究表明，PCOS患者脂肪IR指数明显高于健康女性，另外脂肪组织IR指数与心血管危险因素有关，因此脂肪组织IR指数被认为是评估PCOS心血管危险因素的有效指标。这些均提示，IR的存在对PCOS患者心脏代谢功能有广泛的负面作用[29]。另外也观察到，IR不仅可以直接促进心血管疾病的发生，还可以通过纤维蛋白溶解，使脂肪分解受到抑制，从而诱导动脉高压[30]。最新研究表明，IR和β细胞功能障碍分别独立或协同影响PCOS患者的心血管代谢功能，而且IR对心血管代谢的影响作用更强，具体机制尚未明确[31]，由此推测PCOS-IR患者的妊娠期心血管疾病的发生率可增加。

7 PCOS-IR与其他

有研究表明，与正常对照组相比，PCOS患者抑郁症、焦虑症的发病率增加了3～8倍[32]。且Meta分析表明，抑郁症多与IR、肥胖、糖尿病有关，但PCOS患者发生抑郁症的具体机制尚不清楚。最新研究表明，PCOS患者伴有IR增加了抑郁症的发生风险（约2.3倍）[33]。接收体外受精治疗的妇女精神压力等增大与获卵数、受精率、妊娠率、活产率等下降有关，然而对精神因素和卵母细胞发育能力的直接研究较为少见。

8 结语

本文从激素、内分泌、卵泡、子宫内膜、妊娠、流产等各个方面详细阐述了PCOS-IR对生育的负面影响，希望通过对PCOS-IR的全面深入认识，增加对PCOS-IR早期识别和实时干预，使更多的患者受益。